Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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COMPOSITION DERMAI'OLOGIQUE ANTISEPTIQUE
ET SON PROCEDE DE FABRICATION
S La présente invention concerne une composition dermatologique et/ou
cosmétologique dotée d'une activité antibactérienne de type antiseptique,
ainsi qu'un procédé pour sa fabrication.
Les formulations galéniques se présentant sous la forme d'émulsions de type
10 huile dans l'eau apparaissent comme étant les mieux adaptées à la propriété
recherchée de topique curatif en vue d'une application thérapeutique pour
le traitement des lésions cutanées. Le choix des excipients repose sur des
études de stabilité et de propriétés cicatrisantes qui ont pu être observées à
partir d'une émulsion contenant des combinaisons très particulières
15 d'excipients.
C'est ainsi que l'on connaît une émulsion de type huile dans l'eau
commercialisée sous la dénomination Biafine(~ par le Laboratoire MEDIX, en
vue de son application topique pour le traitement des lésions cutanées
20 secondaires à des traitements radiothérapiques, ainsi que de brûlures du
premier et du second degrés et de tout autre plaie cutanée non infectée.
Le but de la présente invention a été de perfectionner précisément cette
émulsion, à laquelle tous les spécialistes dermatologiques s'accordent à
25 reconnaître des propriétés curatives tout à fait remarquables pour le
traitement de divers types de lésions cutanées. Cependant, la Biafine '8',
n'ayant pas d'action antiseptique ou antibactérienne, trouve son utilisation
quelque peu limitée. En effet dans le traitement des plaies il est nécessaire,
en plus du traitement à la Biafine(~, de s'astreindre à des règles d'aseptie très
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rigoureuses. Cette observation est tout particulièrement pertinente dans le
cas de soins de plaies, dans des situations de médecine de masse où les
pansements ne peuvent être renouvelés selon la séquence souhaitable.
5 Conformément à la présente invention, ces problèmes ont pu être résolus
grâce à la mise au point d'une composition dermatologique et/ou
cosmétologique dotée d'une activité antibactérienne de type antiseptique,
destinée à être appliquée sur une peau lésée ou saine, caractérisée en ce
qu'elle se présente sous la forme d'une émulsion du type huile dans l'eau
10 contenant de la chlorhexidine base présente dans la phase huileuse de ladite
émulsion et un sel de chlorhexidine présent dans la phase aqueuse de ladite
émulsion, la concentration totale en chlorhexidine étant comprise entre
0,05 % et 1 % en poids, et contenant 0,025 à 1 % en poids d'un agent chélatant
tel qu'un acide polyaminocaro~ylique ou l'un de leurs sels.
La composition selon l'invention peut également contenir un ou plusieurs
autres principes actifs associés, notamment choisis parmi les agents
antiseptiques tels que les ammoniums quaternaires ou les agents
antibactériens tels que par exemple les pénicillines.
Selon une caractéristique particulière de la présente invention, ce type de
composition trouve son activité antibactérienne encore améliorée par
l'introduction de 0,025 à 1% en poids d'un alcool aliphatique primaire,
secondaire ou tertiaire et/ou dlun alcool phénylal};ylique inférieur, c'est-à-
25 dire une partie alkylique contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et enparticulier par l'introduction d'alcool benzylique, phényléthylique et
phénylpropylique.
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Selon un mode de mise en oeuvre particulièrement efficace de l'invention,
les compositions contiennent simultanément de la chlorhe.~;idine base dans la
phase huileuse et un sel hydrosoluble de chlorhexidine dans la phase
aqueuse, il pourra notamment s'agir du chlorhydrate, de l'acétate ou du
5 digluconate.
Les émulsions, objet de la présente invention, contiennent environ 75% en
poids d'eau purifiéc, environ 20 % de substances grasses et environ 5 ~6
d'autres constituants additionnels, tels qu'agents antiseptiques,
10 fongistatiques, liants, conservateurs, parfums, etc.
Il convient, en outre, de préciser que l'acide polyaminocarboxylique, ou bien
l'un de ses sels, qui s'est révélé le plus efficace dans la pratique est 1'EDTA
disodique.
La composition selon l'invention peut etre, en outre, caractérisée de façon
plus précise par la formulation suivante:
% en poids
a) Stéarate d'éthylène glycol 5,450
b) Acide stéarique 3,625
c) Palmitate de cétyle 0,350
d) Paraffine solide 1,600
e) Paraffine liquide légère 6,850
f) Perhydrosqualène 1,500
g) Huile d'avocat 1,000
h) Propylène glycol 2,300
i) Alginate de trolamine et de sodium 0,702
j ) Trolamine 0,670
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k) Sorbate de potassium 0,13~
1 ) EDTA disodée 0, 100
m) Alcool benzylique 0,200
n) Chlorhexidine 0,023
o) Digluconate de chlorhe~idine à 20 % 0,725
p) Eau purifiée Q~.P. 100%
Une telle composition se caractérise par un pH voisin de la neutralité, une
viscosité comprise entre 5.10-3 et 6 Pa.s. Elle présente, en outre, une balance
10 hydrophile/lipophile comprise entre 3 et 30.
On a ainsi observé que la phase huileuse d'une telle émulsion,
avantageusement obtenue en utilisant comme agent tensio-actif du stéarate
d'éthylène glycol et du stéarate de trolamine résultant de la neutralisation de
15 l'acide stéarique par de la trolamine, se présentait sous la forme de globules
huileux de 2 à 20 llm, dispersés de facon homogène dans la phase aqueuse.
La présente invention s'étend également au procédé de fabrication d'une
composition telle que définie précédemment. Ce procédé implique la mise en
20 oeuvre des opérations successives suivantes:
On prépare tout d'abord:
i) une phase aqueuse comprenant les constituants suivants:
- Eau purifiée
2s - Alginate de trolamine et de sodium
- Trolamille
- Sorbate de potassium
- EDTA disodée, et éventuellement
- Alcool benzylique,
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ii) une phase huileuse comprenant les constituants suivants:
- Stéarate d'éthylène glycol
- Acide stéarique
- Palmitate de cétyle
- I'araffine solide
- Parrafine liquide légère
- Perhydrosqualèlle - huile d'avocat
- Propylèlle glycol, et éventuellement
- Chlorhexidine,
et l'on réalise une émulsion par dispersion de la phase huileuse dans la phase
aqueuse dans des conditions d'agitation et de température appropriées et, le
cas échéant, on ajoute à l'émulsion ainsi obtenue, en maintenant l'agitation
et à une température comprise entre 70 et 50~C, une solution aqueuse de sel
lS de chlorhexidine. Les phases aqueuses et/ou huileuse sont avantageusement
préparées à une température voisine de l'ordre de 70~C.
Lors de la préparation de la phase aqueuse, les différents constituants sont
ajoutés à l'eau purifiée, principalement l'alginate de sodium et la trolamine;
20 il convient de préciser qu'il est avantageux d'ajouter l'EDTA disodique à la fin
de cette opération pour favoriser sa solubilisation.
Lorsque la composition selon l'invention contient de la chlorhexidine base,
cette dernière se trouve ajoutée à la phase huileuse en tant que dernier
25 constituant de cette phase qui sera ultérieurement soumise à émulsification.
En revanche, lorsque la composition selon l'invention est destinée à contenir
un sel hydrosoluble de chlorhexidine, ce dernier ne sera pas ajouté
directement à la phase aqueuse car il risquerait de réagir notamment avec
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l'EDTA disodique, ce qui conduirait à une précipitation suivie d'une
hétérogénéité de l'émulsion se traduisant par une perte de stabilité dans le
temps. La solution aqueuse de sel de chlorhexidine est en revanche ajoutée
après formation de l'émulsion en maintenant son agitation et à une
s température a~rantageusement comprise entre 20 et 50 C.
Partant de la Biafine~, la présente invention a eu pour but de mettre au point
une composition constituant une véritable couverture antiseptique. On a
donc songé à ajouter de la chlorhexidine à cette émulsion très particulière.
10 L'ajout de chlorhexidine à ce type d'émulsion s'est cependant heurtée à un
certain nombre de préjugés. Tout d'abord, I'effet bactéricide susceptible
d'être obtenu avec la chlorhexidine nécessite une application à une
concentration minim~le qui pouvait rapidement atteindre des seuils auxquels
on observe des phénomènes d'irritation, en particulier dans le cas de
15 compositions sous la forme d'émulsion assurant une bonne rémanence au
niveau de la peau. Au surplus, en présence de certains constituants
anioniques de la Biafine~, par exemple des surfactifs, des agents
épaississants, des conservateurs ou autres, l'introduction de chlorhexidine
risquait de se heurter à différentes incompatibilités, notamment résultant de
20 réactions conduisant à des risques de démixtion de l'émulsion. Une perte de
stabilité de ce type d'émulsion se traduit en général par l'obtention d'une
consistance se présentant à l'état trop liquide.
Pour certaines applications particulières, il convenait notamment
25 d'envisager l'obtention d'une émulsion ayant une homogénéité au niveau de
la couverture antiseptique. Ce type de composition se présentant sous la
forme d'une émulsion implique donc deux phases de rémanence différente au
niveau de la peau. La phase aqueuse d'une part est soumise davantage à des
phénomènes d'évaporation et pénètre assez rapidement les couches basales
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~ de la peau, alors que la phase huileuse reste davantage en surface et assure
une rémanence du produit sur la peau.~Dans certains cas particuliers, il peut
donc être intéressant de prévoir l'introduction de chlorhexidine à la fois
dans la phase huileuse sous la forme de la base libre, et dans la phase aqueuse
s sous la forme d'une solution d'un sel hydrosoluble.
La mise au point d'une formule dotée d'une bonne activité a nécessité une
étude systématique très longue, étant donné que dans certains cas on observe
des pertes d'activité importantes de la chlorhexidine et ceci notamment en
10 raison de phénomènes d'inactivation de cet antiseptique par des produits
organiques rejetés par les plaies, notamment des exsudats ou des sécrétats.
On savait enfin que la concentration minimale inhibitrice de la
chlorhexidine augmentait de façon très significative en présence de certains
lS alginates tel que l'alginate de sodium. Il est clair que, dans ce type
d'émulsion, la présence d'alginate est essentielle et il est donc important de
mettre au point une formulation conservant une activité antiseptique de la
chlorhexidine.
20 Dans le cadre de cette étude, un très grand nombre de compositions ont été
testées d'un point de vue bactériologique sur 52 bactéries.
Ces études ont été conduites non pas sur la base des germes utilisés dans les
normes AFNOR jugées trop peu exigeantes pour l'instant, mais sur des germes
2s dont certains sont des mutants devenus résistants à de nombreux
antibiotiques et qui ont été prélevés sur des malades dans des services de
chirurgie et de traitement de grands brûlés. La liste de ces germes est donnée
ci-après. On y relèvera en particulier P. cepacia, qui est une bactérie très
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résistante et qui lorsqu'elle est présente chez des grands brûlés, entraîne
généralement, en cas de septicémie, une mort certaine.
Cependant les bactéries de référence CIP et ATCC ont aussi été testées.
s
Certaines bactéries présentaient vis à vis des antibiotiques un phénotype de
résistance sauvage et d'autres un phénotype de résistance variable. Elles se
répartissent de facon suivante:
8 Staphylococcus
4 S. aureus
4 S. epidermidis
2 Streptocoques B
7 Enterococcus
5 E. faecalis
2 E. faecium
5 Pseudomonas
3 P. aeruginosa
1 P. stutzeri
1 P. cepacia
2 Xanthomonas maltophilia
1 Alcaligenes xylosoxidans
2 Acinetobacter
1 A. baumanii
1 A. Lwoffii
25 Entérobactéries
5 Escherichia coli
2 Klebsiella pneumoniae
1 K. oxytoca
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2 Enterobacter cloacae
1 E. aerogenes
l Serratia marcescens
l Citrobacter freundii
s 1 C diversus
1 Proteus mirabilis
3 P. vulgaris
2 Morganella morganii
1 Providencia stuartii
1 Shigella sonnei
2 Salmonella typhi
1 S. enteridis.
Comme cela apparaîtra à l'examen du tableau ci-après, certaines des
15 compositions optimisées de la présente invention, ont permis la destruction
de ce type de bactéries.
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