NITROSATION METHOD OF A PHENOLIC COMPOSITION SUBSTITUTED BY AN ELECTRO-ATTRACTING GROUP AND USE THEREOF

PROCEDE DE NITROSATION D'UN COMPOSE PHENOLIQUE SUBSTITUE PAR UN GROUPEMEMT ELECTRO-ATTRACTEUR ET SON UTILISATION

Abrégé français

La présente invention a pour objet un procédé de nitrosation d'un composé
phénolique substitué par un groupement électro-attracteur. L'invention vise
également un procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un
groupement électro-attracteur. La caractéristique du procédé de nitrosation de
l'invention consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence
d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60
% en poids, puis éventuellement à effectuer la séparation du composé
phénolique nitrosé obtenu. L'invention vise également l'oxydation du composé
phénolique p-nitrosé obtenu en vue d'obtenir le composé nitré correspondant.

Abrégé anglais

The invention concerns a method of nitrosation of a phenolic compound substituted by an electro-attracting group.The invention also concerns a method of nitration of a phenoic compound substituted by an electro-attracting group. The nitrosation method is characterised in that it consists in effecting the nitrosatio n of the said compound in presence of sulphuric acid; the concentration of the sulphuric acid being at least 60 % by weight, then optionally in effecting the separation of the resulting nitrosated compound. The invention also concerns the oxidation of the resulting p-nitrosated phenolic compound for obtaining the corresponding nitrated compound.

Revendications

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REVENDICATIONS
1- Procédé de nitrosation d'un composé phénolique substitué par un groupe
électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer la nitrosation
dudit composé en présence d'acide sulfurique; la concentration de l'acide
sulfurique étant d'au moins 60 % en poids, puis éventuellement à effectuer la
séparation du composé phénolique nitrosé obtenu;
2- Procédé de nitration d'un composé phénolique substitué par un groupe
électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il consiste
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence
d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 %en poids,
- et dans la deuxième étape, à oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu
par l'acide nitrique; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale
à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui
est ensuite séparé.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que lecomposé phénolique substitué répond à la formule générale (I):
<IMG>
dans ladite formule (I):
- Z représente l'un des groupes suivants:
~ un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un
atome d'hydrogène,
~ un groupe -COR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle, un
radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,
~ un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou
cycloalkyle,
~ un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de
brome,
~ un groupe -SO2R1, -SOR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle,
un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,

~ un groupe -SO2N(R3)2, -SO3R3, dans lequel R3, identiques ou
différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1,
~ un groupe -CON(R3)2, dans lequel R3, identiques ou différents,
représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1,
~ un groupe -CN,
~ un groupe -NO2,
- n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
4- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le
composé phénolique répond à la formule (I) dans laquelle laquelle n'est égal à 1et Z représente un groupe -COY dans lequel Y représente un groupe hydroxyle,
un atome d'hydrogène; ou un groupe -COR1, dans lequel R1 représente un
radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de
préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle; ou
un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone; ou un groupe CO-NH2.
5- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le
composé phénolique répondant à la formule (I) est l'acide salicylique et ses
esters, de préférence, en C1-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique.
6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la
concentration en acide sulfurique dans l'étape de nitrosation est comprise entre60 % et 90 %, de préférence, entre 65 % et 80 %.
7- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que
l'agent de nitrosation est toute source de NO+, de préférence l'oxyde d'azote NOassocié à un agent oxydant, le dioxyde d'azote NO2, l'anhydride azoteux N2O3, leperoxyde d'azote N2O4, l'acide nitreux, le sulfate de nitrosyle ou un sel nitreux,
de préférence un sel de métal alcalin, de préférence, le sodium.
8- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la
quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre est au moins égale à la quantité
stoechiométrique mais de préférence, en un excès pouvant atteindre 500 % de la
quantité stoechiométrique, et de préférence, compris entre 150 % et 300 %.

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9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que la
concentration du substrat phénolique substitué dans le milieu réactionnel, est
comprise entre 2 % et 20 % en poids et plus préférentiellement entre 5 et 10 %.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'on
sépare le composé nitrosé obtenu par précipitation effectuée par dilution du
milieu réactionnel.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que la
concentration en acide sulfurique est inférieure à 60 %, de préférence comprise
entre 20 % et 50 %.
12 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8 caractérisé par le fait que l'on
effectue l'oxydation du composé phénolique nitrosé obtenu, sans séparation du
milieu réactionnel.
13 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 caractérisé par le fait que
la concentration en acide sulfurique dans l'étape d'oxydation est comprise entre50 % et 80 %, de préférence, entre 65 % et 75 %.
14 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8,12 et 13 caractérisé par le fait
que l'on met en oeuvre une solution aqueuse d'acide nitrique ou un précurseur
de l'acide nitrique, de préférence, le peroxyde d'azote.
15 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 14 caractérisé par le fait
que la concentration de la solution aqueuse d'acide nitrique est comprise entre
30 % et 100 %, de préférence entre 60 % et 100% en poids.
16 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 15 caractérisé par le fait
que la quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé
phénolique substitué/acide nitrique varie entre 0,9 et 1,2, de préférence, entre0,95 et 1,05.
17 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 16 caractérisé par le fait
que l'acide nitrique est apporté par un mélange sulfonitrique.

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18 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 17 caractérisé par le fait
que la température est comprise entre 0 et 60°C, de préférence entre 30°C et
50°C.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que
dans l'étape de nitrosation du composé phénolique substitué, on charge d'abord
la solution d'acide sulfurique puis l'on ajoute ensuite en parallèle le composé
phénolique substitué et l'agent de nitrosation; ou bien l'on introduit la solution
d'acide sulfurique et l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique
substitué; ou bien l'on introduit en parallèle, sur un pied de cuve, le composé
phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et l'agent de nitrosation de
l'autre; ou bien l'on introduit le composé phénolique substitué sous forme solide
ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau ou la solution
d'acide sulfurique et l'on ajoute l'agent de nitrosation et éventuellement la
solution d'acide sulfurique si nécessaire.
20 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait
que dans l'étape suivante d'oxydation, on introduit l'acide nitrique en une seule
fois ou progressivement par portions ou de manière continue, par coulée, dans lemilieu réactionnel comprenant le composé phénolique nitrosé.
21 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 19 caractérisé par le fait
que l'on ajoute l'acide nitrique dès le départ, de préférence en parallèle avec
l'addition du composé phénolique substitué.
22 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, 12 à 20 caractérisé par le fait
que l'on forme l'acide nitrique in situ à partir du peroxyde d'azote qui est chauffé
à une température entre 20°C et 60°C.
23 - Utilisation du composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur etd'un groupe NO2, obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1
à 22, pour préparer le composé aminé correspondant par réduction catalytique
du groupe NO2 en groupe NH2.
24 - Utilisation selon la revendication 23 caractérisée par le fait que, la réduction
est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, de
préférence, le palladium sur noir de carbone ou le nickel Raney.

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25 - Utilisation selon l'une des revendications 23 et 24 de l'acide
5-nitrosalicylique obtenu selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à
22, pour préparer l'acide 5-aminosalicylique.

Description

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WO 98/02408 PCT/FR97101292
PROCFDF DF NITRQSATION D'UN COMPOSF Pt~FNOI IOUF SURSTITUF
PAR UN GROUPFMFNT Fl FCTRO-ATTRACTFUR FT SON UTII ISATION.
La présente invention a pour objet un procédé de nitrosation d'un composé
phénolique substitué par un groupement électro-attracteur
L'invention concerne plus particuliérernent la nitrosation d'un composé
phénolique substitué par un groupe carbonyle et/ou un groupe carboxylique et
dérivé.
L'invention vise également l'utilisation du composé phénolique nitrosé
obtenu comme produit intermédiaire dans la préparation d'un composé
phénolique nitré et de ses dérivés, en particulier, aminés.
L'invention s'applique préférentiellement à la préparation de composés
nitrés qui résulte de la nitrosation et de l'oxydation de l'acide salicylique en vue
1~ d'obtenir l'acide 5-nitrosalicylique et de l'aidéhyde salicylique en aldéhyde 5-
nitrosalicylique.
Une variante du procédé de l'invention est d'effectuer la préparation des
composés intermédiaires nitrosés qui peuvent être également séparés.
La nitration d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro-attracteur
tel que les groupes carboxylique, formyle ou acyle, pose un problème de
sélectivité de réaction car celle-ci peut se faire en position ortho et en position
para du groupe hydroxyle. Il s'en suit que l'on forme deux isomères et il est
difficile d'obtenir sélectivement l'isomère para.
2~ Ainsi, Meldola et al [J. Chem. Soc. 111, pp. 536 (1917)], ont décrit lanitration de l'acide salicylique par une solution contenant 1 partie d'acide nitrique
et 4 parties d'eau, à 1 00~C, pendant 1 heure et ont obtenu un mélange
comprenant de l'acide 3-nitrosalicylique et de l'acide 5-nitrosalicylique. La
sélectivité de la réaction p/p+o est de 69 %.
La présente invention propose un nouveau procédé permettant d'accéder à
l'isomère para, de manière sélective.
Le fondement de l'invention est d'effectuer la préparation dans certaines
conditions, d'un composé phénolique nitrosé qui est ensuite oxydé en composé
phénolique nitré.
Ainsi, un premier objet de l'invention est un procédé de nitrosation d'un
composé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par lefait qu'il consiste à effectuer la nitrosation dudit composé en présence d'acide

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sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 % en poids,
puis éventuellement à effectuer la séparation du composé phénolique nitrosé
obtenu.
Un autre objet de l'invention est un procédé de nitration d'un composé
5 phénolique substitué par un groupe électro-attracteur caractérisé par le fait qu'il
consiste:
- dans une première étape, à effectuer la nitrosation dudit composé en présence
d'acide sulfurique; la concentration de l'acide sulfurique étant d'au moins 60 %en poids,
10 - et dans la deuxième étape, à oxyder le composé phénolique p-nitrosé obtenu
par l'acide nitrique; la concentration en acide sulfurique étant alors au plus égale
à 80 % ce qui permet de précipiter le composé p-nitrophénolique substitué qui
est ensuite séparé.
La demanderesse a trouvé, de manière inattendue, que le composé
intermédiaire nitrosé était soluble dans les conditions définies par l'invention ce
qui est tout à fait surprenant car contrairement au phénol, le compose phénolique
substitué par un groupe électro-attracteur notamment par un groupe carboxylique
(acide salicylique) n'est pas soluble dans la solution d'acide sulfurique de départ.
Le procédé de l'invention, grâce aux contrôles de la concentration en acide
sulfurique dans les deux étapes de nitrosation et d'oxydation permet:
- d'une part de pallier aux problèmes de l'explosivité des composés nitrosés caren choisissant une concentration de l'acide sulfurique supérieure à 60 % dans lapremière étape, le composé nitrosé obtenu comme intermédiaire est alors
soluble,
- et d'autre part de récupérer le composé p-nitrophénolique substitué sous formeprécipitée en fin d'étape d'oxydation, lorsque la concentration de l'acide
sulfurique est inférieure à 80 %; celui-ci devenant soluble à des concentrationsplus élevées.
Ainsi, selon l'invention, on peut préparer un composé phénolique substitué
par un groupe électro-attracteur et porteur d'un groupe nitroso -N=O, ou bien uncomposé phénolique substitué par un groupe électro-attracteur et porteur d'un
groupe nitro -NO2.
Conformément au procédé de l'invention, le composé nitrosé obtenu peut
être soit séparé, soit engagé directement à l'étape de nitration.
Le procédé de nitrosation de l'invention éventuellement associé à une étape
d'oxydation s'applique à tout composé phénolique substitué. Par "composé

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phénolique substitué", on entend tout composé aromatique, porteur d'un groupe
hydroxyle et d'un groupe électro-attracteur et présentant un atome d'hydrogène
en position para du groupe OH.
On entend par "groupe électro-attracteur", un groupe tel que défini par H.C.
BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry,
chapitre 9, pages 243 et 244 (1985).
Il s'agit préférentiellement de groupes carbonyle eVou carboxylique et
dérivé.
Parmi les composés phénoliques substitués, I'invention s'applique tout
particulièrement à ceux qui répondent à la formule générale (I):
(Z)
n (I)
dans ladite formule (I):
- Z représente l'un des groupes suivants:
. un groupe -COY, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle, un
atome d'hydrogène,
. un groupe -COR1, dans lequel Rl représente un radical alkyle, un
radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,
. un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyle ou
cycloalkyle,
. un groupe -CX3, dans lequel X représente un atome de chlore ou de
brome,
. un groupe -S02R~, -SOR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle,
un radical cycloalkyle, phényle, aralkyle,
. un groupe -S02N(R3)2, -S03R3, dans lequel R3, identiques ou
différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1,
. un groupe -CON(R3)2, dans lequel R3, identiques ou différents,
représentent un atome d'hydrogène ou un radical R1,
. un groupe-CN,
. un groupe-N02,
- n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
La présente invention n'exclut pas la présence d'autres substitu,ants sur le
cycle aromatique dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec les réactions du
procédé de l'invention. On peut citer notamment des radicaux alkyle ayant de

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préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ou des atomes d'halogène, de
préférence, chlore ou brome.
Si le cycle est porteur d'un groupe du type -SOR1, ledit groupe peut etre
transformé au cours de la réaction, en groupe - S02Rl.
Si le cycle est porteur d'un groupe du type -S02N(R3)2, -S03R3, ledit
groupe peut être transformé en groupe - S03H.
Dans le cas où il y a présence sur le cycle, d'une fonction nitrile ou amide
[-CON(R3)23, celle-ci peut se retrouver en fin de réaction sous forme carboxylique
(COOH).
Dans la formule (I), les r~dic~llx Rl, R2 et R3, identiques ou différents,
représentent plus particulièrement:
. un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
. un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence,
un radical cyclopentyle ou cyclohexyle,
Dans la formule (I), les radicaux Rl et R3, représentent egalernent, d'une
manière préférée:
. un radical phényle,
. un radical phénylalkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence,
un radical benzyle.
La présente invention s'applique préférentiellement aux composés de
formule (I) dans laquelle n est égal à 1 et Z représente un groupe -COY dans
lequel Y représente un groupe hydroxyle, un atome d'hydrogène; ou un groupe
-COR1, dans lequel R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1
à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone, un radical
cyclopentyle ou cyclohexyle; ou un groupe -COOR2, dans lequel R2 représente
un radical a!kyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; ou un groupe CO-NH2.
Si les composés de formule (I) présentent un substituant sur le cycle tel
qu'un groupe -SO2R,, -SOR1, -S02N(R3)2, -S03R3, R1 représente plus
particulièrement un radical alkyle ayant de 1 à t2 atomes de carbone; un radicalcycloalkyle, phényle, aralkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone; R3, identiquesou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R 1 tel que
précisé.
Comme exemples préférés de substrats miS en oeuvre dans le procédé de
l'invention, on peut citer, entre autres, I'acide salicylique et ses esters, de
préférence, en Cl-C4, le salicylamide ou l'aldéhyde salicylique.

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Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une première
étape, la nitrosation du composé phénolique substitué, en présence d'acide
sulfurique.
Comme mentionné précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en
oeuvre est particulièrement critique.
La concentration en acide sulfurique dans ie milieu réactionnel, exprimée
par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique + eau, est au moins
égale à 60 % en poids.
Avantageusement, la concentration en acide sulfurique est comprise entre
60 % et 90 %. Elle est choisie de préférence, entre 65 % et 80 %.
Généralement, on part d'une solution commerciale d'acide sulfurique (en
particulier à 95 % en poids) qui est diluée de manière adéquate.
La présence d'eau dans l'étape de nitrosation n'est pas gênante dans la
mesure où sa teneur est telle que la concentration de ,'acide sulfurique soit
1 5 respectée.
L'agent de nitrosation est toute source de NO+. Ainsi, on peut partir du
dioxyde d'azote NO2, de l'anhydride azoteux N2O3, du peroxyde d'azote N2O4,
de l'oxyde d'azote NO associé à un agent oxydant tel que, par exemple, I'acide
nitrique, le dioxyde d'azote ou l'oxygène. Dans le cas où l'agent de nitrosation est
gazeux dans les conditions réactionnelles, on le fait buller dans le milieu.
On peut également faire appel à l'acide nitreux, à un sulfate de nitrosyle ou
nitrose ou à un sel nitreux, de préférence un sel de métal alcalin, et encore plus
préférentiellement, le sodium.
La quantité d'agent de nitrosation mise en oeuvre peut varier largement.
Lorsqu'elle est exprimée par le rapport molaire composé phénolique
substitué/agent de nitrosation défini en NO+, elle est au rnoins égale à la quantité
stoechiométrique mais il est préférable qu'elle soit mise en oeuvre en un excès
pouvant atteindre 500 % de la quantité stoechiométrique, et de préférence,
compris entre 150 % et 300 %.
En ce qui concerne la concentration du substrat composé phénolique
substitué dans le milieu réactionnel, elle est de préférence comprise entre 2 % et
20 % en poids et encore plus préférentiellement entre 5 et 10 %.
Le composé phénolique substitué est introduit sous forme solide ou sous
forme liquide. Il peut donc, etre soit introduit à l'état fondu, soit en mélange avec
de l'eau ou la solution d'acide ,sulfurique. Dans ce dernier cas, des mélanges
comportant de 60 % à 90 % de composé phénolique substitué conviennent bien.
Il y a lieu de veiller que la teneur en eau dans le milieu réactionnel est telle que
la concentration de l'acide sulfurique soit respectée.

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A la fin de cette étape de nitrosation, il est possible d'éliminer le substrat de
départ qui n'a pas réagi et qui se trouve sous forme insotuble. A cet effet, on
utilise une technique classique de séparation solidelliquide et plus
préférentiellement la filtration.
On obtient le composé phénolique porteur d'un groupement électro-
attracteur, essentiellement nitrosé en position para et qui répond à la forrnulesuivante:
~(Z) n
~ (Il)
dans ladite formule (Il), Z et n ont la signification donnée précédemment.
ll est possible selon l'invention d'en~ager directement le composé nitrosé
obtenu dans l'étape de nitration, sans séparation du produit intermédiaire.
Une autre variante du procédé de l'invention consiste à séparer le produit
intermédiaire qui peut être utilisé à d'autres fins que celles de l'invention.
A cet effet, on peut effectuer la séparation du composé nitrosé obtenu par
1 5 précipitation.
Un mode préféré de précipitation consiste à effectuer la dilution du milieu
réactionnel de telle sorte que la concentration en acide sulfurique dans le milieu
réactionnel, exprimée par le rapport pondéral acide sulfurique/acide sulfurique +
eau, est inférieure à 60 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 %.
Le composé phénolique porteur du ~roupe électro-attracteur et nitrosé
précipite.
Il peut être séparé selon les techniques classiques de séparation
solide/liquide, de préférence, par filtration.
Selon le mode préféré de l'invention, on effectue l'oxydation du produit
nitrosé sans séparation du produit intermédiaire.
Dans l'étape suivante, on effectue l'oxydation du composé nitrosé obtenu
par l'acide nitrique.
Il est également possible de faire appel à un précurseur de l'acide nitrique
tel que par exemple le peroxyde d'azote.
On fait appel à une solution aqueuse d'acide nitrique ayant une
concentration indifférente pouvant varier entre 30 ~ et 100 %. Toutefois, une
concentration comprise entre 60 % et 100 % est préférée.

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Une autre source de l'acide nitrique peut être un mélange sulfonitri~ue. On
entend un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique. Il existe sur le
marché, plusieurs types de mélanges sulfonitriques qui varient selon la
proportion d'acide nitrique par rapport à l'acide sulfurique. A titre d'exemples, on
5 cite les mélanges contenant 1 mole d'acide nitrique pour 2 moles d'acide
sulfurique ou 1 mole d'acide nitrique pour 5 moles d'acide sulfurique.
La quantité d'acide nitrique exprimée par le rapport molaire composé
phénolique substituétacide nitrique varie généralement entre 0,9 et 1,2, de
préférence, entre 0,95 et 1,05.
Dans la détermination de la quantité d'acide nitri~ue à mettre en oeuvre, il y
a lieu de tenir compte de la quantité d'acide nitrique qui risque d'être consommée
par les réactions d'oxydation des groupes éventuellemer~t portés par le cycle, tels
que les groupes -SOR1, -SO2N(R3)2, -SO3R3 mentionnés
Comme indiqué précédemment, la quantité d'acide sulfurique mise en
oeuvre doit être particulièrement contrôlée dans cette étape.
La concentration en acide sulfurique est inférieure ou égale à 80 %. La
limite inférieure ne présente aucun caractère critique. Elle est avantageusementcomprise entre 50 % et 80 %, et de préférence, entre 65 % et 75 %.
Dans le cas de la mise en oeuvre d'un mélange sulfonitrique comme source
d'acide nitrique, il y a lieu de veiller à ce que la concentration en acide sulfurique
soit respectée.
Au cours de la réaction de nitrosation, il peut y avoir formation d'eau. Lors
de la réaction d'oxydation, il peut être nécessaire d'en ajouter afin d'atteindre les
concentrations d'acide sulfurique précitées. Le plus souvent, I'eau est ajoutée en
même temps que l'acide nitrique.
Le procédé de l'invention est avantageusement conduit à une température
comprise entre 0 et 60~C. Elle est choisie de préférence supérieure ou égale à
30~C et comprise plus particulièrement entre 30~C et 50~C.
Le procédé de l'invention est généralement mis en oeuvre sous pression
atmosphérique mais peut l'être également sous pression légérement réduite
comprise, par exemple, entre 500 et 760 mm de mercure [66500 et 101080 Pa]
ou dans des conditions de surpression pouvant atteindre, par exemple, 5 bars.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit l'étape de
nitrosation sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une
- 35 atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de
faire appel à l'azote~
D'un point de vue pratique, le procédé de l'invention est facile à mettre en
oeuvre car il ne nécessite pas d'avoir recours à un appareillage spécifique.

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Pratiquement, le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre de la
manière décrite ci-après.
On charge les différents constituants du mélange réactionnel dans
l'appareillage choisi.
De nombreux modes de mises en oeuvre peuvent être envisagés dans la
mesure où les réactifs engagés permettent de respecter la concentration en
acide sulfurique défini dans l'étape de nitrosation et éventuellement d'oxydation.
Une première variante consiste à charger d'abord la solution d'acide
sulfurique puis d'ajouter ensuite en parallèle le composé phénolique substitué et
I'agent de nitrosation.
Selon une autre variante, on introduit la solution d'acide sulfurique et
l'agent de nitrosation puis l'on ajoute le composé phénolique substitué, de
préférence par portions ou de manière continue par co~lée.
Une autre variante réside dans le fait d'introduire en parallèle, sur un pied
de cuve, le composé phénolique substitué d'un côté et l'acide sulfurique et
l'agent de nitrosation de l'autre~
Il est également possible d'introduire le composé phénolique substitué sous
forme solide ou sous forme liquide, à l'état fondu, soit en mélange avec de l'eau
ou la solution d'acide sulfurique et d'ajouter l'agent de nitrosation et
éventuellement la solution d'acide sulfurique si nécessaire.
Après mise en oeuvre des réactifs, on maintient le mélange réactionnel
dans la zone de température précitée. Il peut être opportun de refroidir le
mélange réactionnel.
Comme mentionné précédemment, il est possible d'éliminer l'excès de
substrat qui n'a pas réagi, de préférence, par filtration.
Dans l'etape suivante si souhaitée d'oxydation, on introduit ensuite l'acide
nitrique dans ie milieu réactionnel comprenant le composé intermédiaire nitrosé.On peut l'ajouter en une seule fois ou progressivement par portions ou de
manière continue, par coulée. Il est également possible d'introduire l'acide
nitrique dès le départ, par exemple en parallèle avec l'addition du composé
phénolique substitué.
On maintient la température du mélange réactionnel, dans la zone de
température précitée.
Selon un autre mode d'exécution de l'invention, il est possible de former
3~ I'acide nitrique in situ a partir du peroxyde d'azote qui sert à la fois d'agent de
nitrosation dans la première étape et de précurseur d'acide nitrique dans la
deuxième étape. A cet effet, le peroxyde d'azote est introduit dès le départ et
dans la deuxième étape, est chauffé à une température entre 20~C et 60~C.
....

CA 022~9931 1999-01-06
W O 98/02408 rCT~R97/01292
Compte-tenu de la concentration du mélange réactionnel en acide
sulfurique, le composé phénolique substitué qui est nitré en position para,
précipite.
Le précipité obtenu est séparé selon les techniques classiques de
5 séparation solide/liquide, de préférence par filtration.
On peut laver le précipité obtenu, de préférence, par une solution d'acide
sulfurique ayant la même concentration que celle définie à l'étape d'oxydation.
Pour débarrasser le précipité de ses impuretés, on peut effectuer un autre
lavage à l'eau.
Les eaux-mères recueillies après chaque séparation peuvent être
recyclées. Elles sont riches en agent de nitrosation car celui-ci est régénéré au
cours de l'oxydation.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir essentiellement l'isomère para
car la quantité d'isomère nitré en ortho est généralement faible (le plus souvent
inférieure à 2 %).
Il répond préférentiellement à la formule suivante:
(Z) n
-~ ~ (111)
dans ladite formule (Il), Z et n ont la signification donnée précédemment.
De plus, selon le procédé de l'invention, I'isomère para précipite
préférentiellement par rapport à l'isomère ortho et aux composés phénoliques
dinitrés obtenus en tant qu'impuretes.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, entre autres, I'acide S-
nitrosalicylique qui est largement utilisé dans le domaine pharmaceutique.
Les composés phénoliques nitrés obtenus répondant notamment à la
formule (Ill) peuvent être utilisés pour préparer les composés phénoliques
aminés correspondants par réduction, de préférence, à l'hydrogène en présence
des catalyseurs classiques de réduction des groupes NO2, par exemple
palladium sur noir de carbone ou nickel de Raney.
L'acide 5-nitrosalicyiique est réduit ainsi en acide 5-aminosalicylique.
Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois en limiter la
portée.
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CA 022~9931 1999-01-06
WO 98/02408 PCT/FR97101292
nombre de moles de composé phénolique substitué transformées
rr= %
nombre de moles de composé phénolique substitué introduites
nombre de moles de composé nitrophénolique substitué formées
RT=
nombre de moles de composé phénolique substitué transformées
FxemDle 1:
Prép~r~tion de l'~cide 5-nitros~iicyli~ue.
Dans un réacteur tricol de 100 ml muni d'un système d'agitation mécanique,
d'un système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 81 9 d'une
solution aqueuse d'acide sulfurique à 70 %, 17,6 g (0,131 mol) de sulfate acide
de nitrosyle (NOHSO4).
Le milieu réactionnel est chauffé à 35~C.
On ajoute à ce mélange réactionnel 6,09 9 (0,0441 mol) d'acide salicylique
solide par petites portions en 30 min tout en maintenant la température à 35~C.
On maintient ensuite le mélange réactionnel ~5 min à 37~C, et l'on refroidit
ensuite à 20~C.
Le mitieu est hétérogène: il reste de l'acide salicylique non consommé en
suspension.
Le milieu réactionnel est alors filtré pour éliminer cet acide salicylique
résiduel.
Le filtrat est remis dans le ballon tricol et l'on coule alors sur ce nouveau
mélange réactionnel filtré 4,2 9 d'acide nitrique fumant à ~8 % (0,0453 mol) en
t5 min. On laisse ators le milieu réactionnel 5 min à 2Q~C puis l'on filtre le
mélange réactionnel.
On lave le gâteau par trois fois 20 ml d'eau.
Le produit est alors séché sous vide à température ambiante.
On recueille 4,95 9 d'un produit brun clair.
L'analyse du produit brut, par chromatographie liquide en utilisant un
étalonnage externe montre qu'il contient 4,69 9 d'acide 5-nitrosalicylique.
La quantité d'acide 3-nitrosalicylique formée n'est pas détectable dans les
limites de l'analyse.

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W O 98102408 PCT~FR97/01292
Fxemple 2
PréDaration de l'acide 5-nitrosalicyli~ue.
Dans un réacteur double enveloppe de 1 I muni d'une agitation, d'une
sonde de température, on charge en pied 805 9 (500 ml) d'acide sulfurique à 70
% en poids et 130 9 de sulfate acide de nitrosyle (0,972 mol).
On chauffe le mélange réactionnel ~ 40~C en 10 min, puis on charge 46 9
d'acide salicylique (0,333 mol) en une demi-heure par traction de 4,5 9 toutes les
3 min.
On laisse ensuite 30 min à 40~C sous agitation.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20~C en 8 min.
Le milieu réactionnel est alors filtré et le gâteau lavé par 43 9 d'acide
sulfurique à 70 %. Ce gâteau après dosage comporte 3,58 9 d'acide salicylique
résiduel.
La conversion de l'acide salicylique est de 92 %.
Le filtrat est alors réintroduit dans le réacteur et l'on amène la température à20~C.
On coule alors 45,2 9 d'acide nitrique à 68 % en 20 min.
On observe l'apparition d'un précipité.
On laisse ensuite le milieu sous agitation pendant 10 min.
On filtre le mélange réactlonnel.
On lave le réacteur et le gâteau par 2 fois 130 g d'acide sulfurique à 70 %,
puis ensuite 2 fois avec 100 9 d'eau.
Les différents produits sont ensuite dosés.
On récupère 46,9 9 d'acide 5-nitrosalicylique dans le précipité, il reste 0,6 9
d'acide 5-nitrosalicylique dans le filtrat.
Le rendement par rapport à l'acide salicylique initial (RR) est de 78 % et par
rapport à l'acide salicylique transformé (RT) de 85 %.
F~emple 3
Prép~r~tion de l'~cide 5-nitros~licyli~ue.
On conduit la réaction dans un réacteur parfaitement agHé et standardisé
de 100 ml équipé d'une agitation mécanique (turbine ~ 4 pales inclinées), d'un
réfrigérant surmonté d'un bulleur, d'une ampoule à addition de solide, d'une
ampoule à brome, d'une entrée d'azote.
Le réacteur est initialement dégazé avec ,de l'azote, la réaction est
effectuée sous atmosphère inerte.
Dans ledit réacteur, on introduit 58,7 ml d'une solution d'acide sulfurique à
70 % (p/p) sous balayage d'azote.

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WO 9&~2408 PCT~FR97101292
12
A la solution précédente, on ajoute 11,7516 9 de sulfate acide de nitrosyle
par petites portions sur une période de 3 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37~C et on laisse la
température interne se stabiliser.
On introduit 4,0928 9 de salicylamide (2-hydroxybenzamide) par l'ampoule
à addition de solide, sur une période de 35 min.
On note que tout le solide introduit est parfaitement solubilisé dans le
milieu réactionnel après une période de 70 min à 22~C.
On introduit 2,8080 9 d'acide nitrique à 68 %, sur une période de 15 min.
On maintient l'agitation à cette température pendant 15 min
supplémentaires.
Le mélange réactionnel est filtré sur un buchner (porosité = 3) et le solide
est recueilli, séché sous vide dans un dessiccateur chauffant pendant 6 heures.
On obtient 4,3124 9 de solide.
Le solide est analysé par chromatographie liquide haute performance et
RMN1 H (200 MHz-DMSO-d6), la structure acide 5-nitrosalicylique est
confirmée.
Le solide contient 90,3 % d'acide 5-nitrosalicylique ce qui correspond à un
rendement de 73 % sur la base du produit isolé.
~xemple 4
Prép~r~tion de 5-nitrososalicyl~te de méthyle.
Dans le même type de réacteur que l'exempie 3, on introduit une solution
d'acide sulfurique à 70 % (p/p) (58,7 ml).
A la solution précédente, on ajoute sous agitation 11,7798 9 de sulfate
acide de nitrosyle NOHSO4 par petites portions sur une période de 5 min.
On porte la solution précédente devenue homogène à 37~C et on laisse la
température interne se stabiliser.
On introduit le salicylate de méthyle (3,9462 9) par l'ampoule à brome sur
une période de 35 min.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation vigoureuse pendant 3
h 10 à 37~C.
Le mélange réactionnel est transféré dans un second réacteur de 500 ml
refroidi par un bain de glace. La température interne se stabilise vers 1 0~C.
On ajoute 220 ml d'eau glacée sur une période de 35 min en contrôlant le
débit de la coulée de manière à ce que la température interne soit voisine de
1 0~C.
.. , .. ~

CA 022~9931 1999-01-06
WO 98/02408 PCT/FR97/01292
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Le mélange réactionnel est filtré sur un buchner (porosité = 3), le gâteau
est recueilli, séché dans un dessiccateur chauffant et analysé par
chromatographie liquide haute performance.
On obtient 3,8067 9 d'un solide dont l'analyse permet de déterminer 91,6 %
de 5-nitrososalicylate de méthyle et 8,4 % de 5-nitrosalicylate de méthyle soit les
rendements suivants: 74,2 % de 5-nitrososalicylate de méthyle et 6,2 % de 5-
nitrosalicylate de méthyle.
FxemDle 5
Prép~r~tion d'~cide 5-nitrososalicylique.
Dans un réacteur de 50 ml muni d'un système d'agitation mécanique, d'un
système de chauffage, et d'une sonde de température, on charge 1,2 9 d'acide
salicylique puis l'on coule en 5 min, 16,4 9 de sulfate acide de nitrosyle
(NOHSO4).dans de l'acide sulfurique à 70 % (22 mmol).
Le milieu réactionnel est chauffé à 36~C, pendant 45 min.
Ce mélange réactionnel est noyé dans une solution eau/glace contenant de
l'acide sulfamique.
On amène le volume total à 1 litre et l'on dose par chromatographie liquide
haute performance.
On dose 1,2 9 d'acide 5-nitrososalicylique soit un rendement de 82 %.