Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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Utilisation d'un composé inhibant l'activité d'un canal sodium ou d'un
canal calcium dans une composition à usage topique
La présente invention se rapporte à futüisation d'au moins un composé inhibant
partiellement ou totalement l'activité d'un canal sodium ou à d'un canal
calcium,
à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans une composition cosmétique
etlou pharmaceutique, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau,
particulièrement des peaux sensibles ou des peaux intolérantes, et plus
1o spécialement pour supprimer les démangeaisons, les prurits, les
tiraillements,
les picotements etlou les érythèmes.
II est connu que la peau réagit aux agressions externes et que certaines peaux
sont plus sensibles ou plus intolérantes que d'autres. Les mécanismes par
lesquels la peau réagit à ces agressions étaient jusqu'à présents inconnus.
Ainsi par exemple, personne ne connaissait exactement le processus mis en
cause dans la sensibilité ou l'intolérance de la peau. Certains pensaient
qu'une
peau sensible était une peau qui réagissait aux produits cosmétiques, d'autres
qu'il s'agissait d'une peau qui réagissait à plusieurs facteurs extérieurs,
pas
2o forcément liés aux produits cosmétiques.
Par ailleurs, on assimilait les peaux sensibles ou intolérantes à des peaux
allergiques.
Du fait que fon connaissait mal les mécanismes par lesquels fa peau réagit aux
agressions externes, il était jusqu'à présent très difficile de prévenir une
réponse de la peau à ces agressions et particulièrement de traiter les peaux
sensibles ou intolérantes. Ainsi, on les traitait indirectement, par exemple
en
limitant dans les compositions cosmétiques l'emploi de produits à caractère
irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums.
Certains tests ont bien été mis au point pour tenter de cerner les peaux
sensibles, par exemple des tests à l'acide lactique et au DMSO qui sont connus
pour être des substances irritantes : voir par exemple l'article de K.
Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, _3fi, pages 45-49, et l'article de T.
Agner et J. Serup, Clinicat and Experimental Dermatology, 1989, _14, pages
214-217.
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Malheureusement, ces tests ne permettent pas de caractériser correctement
les mécanismes par lesquels la peau réagit aux agressions externes ni de
comprendre ceux régissant les peaux sensibles ou les peaux intolérantes.
La demanderesse a maintenant découvert que la réaction de la peau aux
agressions externes est liée à une modification de l'excitabilité cutanée.
En effet, les men ~branes cellulaires. de chaque fibre nerveuse ou de
certaines
cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, comportent
lo de nombreux canaux ioniques, et notamment des canaux sodiques ou
calciques. Le rôle de ces différents canaux est de permettre aux ions sodium
ou calcium un passage de part et d'autre de la membrane cellulaire. Ces
échanges ioniques (entrées de sodium ou de calcium chargés positivement)
conduisent à des modifications ëlectriques qui rendent les fibres nerveuses
sensitives ou les cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les
mélanocytes, plus ou moins excitables.
Après de nombreux tests, la demanderesse a trouvé que les fibres nerveuses
sensitives présentent dans la peau ainsi que certaines cellules cutanées
telles
2o que les kératinocytes et les mélanocytes, comportaient des canaux sodium ou
calcium. D'autre part, ia demanderesse a également constaté qu'il existe un
lien entre l'activité de ces canaux et le seuil d'excitabilité de la peau,
particulièrement dans les peaux sensibles ou dans les peaux intolérantes. Elle
a donc trouvé que l'on pouvait agir sur ces canaux pour augmenter le seuil de
tolérance d'une peau.
A la connaissance de la demanderesse, personne n'avait, jusqu'à ce jour,
établi
un lien entre les canaux sodique ou calcique des fibres nerveuses sensitives
du
système nerveux périphérique cutané et le seuil de tolérance de la peau et
n'avait trouvé que l'on pouvait augmenter le seuil de tolérance d'une peau en
inhibant l'activité de ces canaux. Les substances inhibitrices de ces canaux,
et
qui donc diminuent l'entrée d'ions sodium ou calcium dans les cellules, sont
appelées composés inhibiteurs.
Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement
un canal sodium ou un canal calcium présents dans le tissu cutané peut
permettre d'augmenter le seuil de tolérance de la peau.
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Ainsi, empêcher partiellement, voire totalement, l'entrée de sodium ou de
calcium dans la cellule revient à augmenter le seuil d'excitabilité ou de
tolérance de la peau.
Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé
inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou
d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans etlou
pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance de
la peau.
Par seuil de tolérance de la peau on entend Ie seuil d'excitabilité de la peau
au
delà duquel la peau répond à unc~agre~sion extérieure par des signes tels que
des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations plus ou moins
douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les
is fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations
d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs ou
érythèmes
etc..
Par agression extérieure à titre d'exemple, on entend aussi bien les produits
à
caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les
parfums, que
l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le
rasoir, le
savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les
variations de température ou la laine, etc..
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé
inhibant
partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un
cana!
calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la
fabrication d'une composition à usage topique pour prévenïr, traiter, voire
supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits,
les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements
etlou
les rougeurs etlou les érythèmes.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant
partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un
canal
3s calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un
kératinocyte etlou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des
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lanthanides, dans etlou pour (a fabrication d'une composition à usage topique
pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant
partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un
canal
calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un
kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des
lanthanides, dans etlou pour la .fabrication d'une composition à usage topique
pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements,
les
lo démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements,
l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs etlou les érythèmes.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau,
comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique
cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou
totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à
l'exception du lanthane et des lanthanides, présent ou non dans le tissu
cutané,
pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter,
voire
supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits,
les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements
et/ou
les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non associé à une fibre
nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins
un mélanocyte.
On a vu précédemment dans le texte que certaines peaux réagissent beaucoup
plus rapidement aux agressions externes et sont plus sensibles ou plus
intolérantes qu'une peau normale.
Mais ces peaux sensibles ou intolérantes, qui ne sont pas des peaux
allergiques dans la mesure où aucun mécanisme immunologique n'est mis en
oeuvre, répondent aux agressions externes par les mêmes signes que la peau
normale mais de manière plus rapides et parfois plus violente.
Ainsi, les mécanismes qui prévalent pour la réponse de la peau normale aux
agressions externes sont les mêmes, dans une moindre mesure, que ceux qui
sont impliqués dans les peaux sensibles ou des peaux intolérantes, en réponse
aux mêmes agressions.
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Ainsi la demanderesse a maintenant découvert que les peaux sensibles ou les
peaux intolérantes sont également liées à une modification de l'excitabilité
cutanée.
5 Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou
totalement
l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut également permettre
d'augmenter le seuil de tolérance des peaux sensibles ou des peaux
intolérantes.
lo Ainsi, empêcher partiellement, voire totalement, l'entrée de sodium ou de
calcium dans la cellule revient à augmenter le seuïl d'excitabilité ou de
tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.
Ainsi plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins
un
composé inhibant partiellement ou totalement !'activité d'au moins un canal
sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides,
dans et/ou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de
tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir,
traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les
démangeaisons
ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les
tiraillements, les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non un
canal sodium ou calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou
d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.
De même, l'invention a pour objet un procédé de traitement cosmétique d'une
peau sensible ou d'une peau intolérante comprenant l'application topique sur
ladite peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un
composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal
sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides,
3o pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau
intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les
fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations
d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements etlou les rougeurs etlou les
érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou d'un canal calcium
3s d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un
kératinocyte etlou d'au moins un mélanocyte.
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Bien entendu selon (invention, il est possible d'utiliser un inhibiteur qui
est à la
fois un inhibiteur d'au moins un canal calcium et d'au moins un canal sodium
ou
encore d'utiliser les inhibiteurs de canaux calcium et sodium seuls ou en
mélange.
Parmi les canaux sodium ou calcium on peut citer les canaux calcium voltage
dépendant de type L, T, N, P, Q et R tels que décrits dans la revue
"Pharmacological Review", (1992, yoa. 44, 3, 363-375) ainsi que les canaux
sodium décrits dans la revue "International Revue of Cytology", (1993, vol.
137c, 55-103) ou dans la revue "Anne. Rev. Biophys. Chem.", (1991, tome 20,
65-78) ou encore dans la revue "J. Gen. Physiol.", (1993, vol.101, 153-182).
Particulièrement, un des canaux sodiques peut être le canal ASIC (Acid
Sensing lonic Chanel) décrit par M. Lazdunski et colt. dans Nature, vol. 386,
pp. 173-177, mars 1997.
Toutes les substances agissant comme inhibiteurs de l'activité d'un canal
sodium ou d'un canal calcium peuvent être utilisées conformément à
l'invention.
2o Pour qu'une substance soit reconnue comme inhibiteur de l'activité d'un
canal
sodium ou d'un canai calcium conformément à l'invention, elle doit répondre à
l'une au moins des caractéristiques suivantes
- répondre comme une substance antagoniste calcique dans le rnodéle décrit
par J. P. Galizzi et collaborateurs (J. Biol. Chem., 1987, 262, page 6947) ;
- répondre comme une substance antagoniste sodique dans le modèle décrit
par Y. Jacques et collaborateurs (J; Biol. Chem., 1987, 253, page 7383) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de
fixation aux canaux calcium de type L, décrits par H. R. Lee et
collaborateurs,
(Life Sciences, 1984, 35, page 721 ), et/ou par Schoemaker et collaborateurs,
(Eur. J. Pharmacol. , 1985, 111, page 273), etlou par I. J. Reynolds et
collaborateurs, (J. Pharmacol Exp. Ther., 1986, 236, page 731 ) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de
fixation aux canaux calcium de type N, décrits par J. A. Wagner et
collaborateurs, (J. Neuroscience, 1998, 8, page 3354) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de
fixation aux canaux sodium, décrits par W. A. Catterall et collaborateurs, (J.
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Biol. Chem., 1979, 254, page 11379) ou par G. B. Brown, (J. Neuroscience,
1986, 6, page 2064) ;
- répondre comme une substance antagoniste calcique dans un modèle
d'organe isolé (comme l'aorte contractée par action du chlorure de potassium)
tel que décrit par Y. Ofcamiya et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol., 1991,
205,
page 49).
A titre d'exemple, sont utilisables dans l'invention comme inhibiteurs de
canaux
cationiques : la Nicardipine, la. Nitrendipine, la Nifedipine, la Nimodipine,
la
Niguldipine, l'Amiloride, le Pimozide, la Quinidine, la Quinidine sulfate, le
Rouge
1o de Ruthenium, le Vérapamil, la N-acétylprocainarnide, fApamine, la
Cyproheptadine, le Diltiazem, la Loperamide.
Préférentiellement selon l'invention, on utilise le Vérapamil etlou
fAmiloride.
I5 La quantité d'inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal
calcium utilisée selon (invention, est bien entendu fonction de l'effet
recherché
et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, l'inhibiteur peut être en une quantité
20 représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et
préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total
de la composition.
De façon avantageuse, selon l'invention au moins un inhibiteur d'au moins un
25 canal sodium ou d'au moins un canal calcium peut être associé à des
produits à
effet irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou
pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou
pharmaceutiques. La présence d'un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal
calcium dans une telle composition, qu'elle soit cosmétique ou pharmaceutique,
3o comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement,
voire
de supprimer cet effet irritant.
Cela permet en outre d'augmenter ia quantité de principe actif à effet
irritant par
rapport à la quantité de principe actif normalement utilisée, en vue d'une
efficacité améliorée.
L'invention concerne plus particulièrement une composition, cosmétique ou
pharmaceutique, caractérisée en 'ce qu'elle comprend, dans un milieu
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cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur
d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium et au moins un
produit à effet irritant.
Comme produits à effet irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs
(ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les
actifs comme les a-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique,
tartrique,
mandélique, lactique), les ~i-hydroxyacides (l'acide salicylique et ses
dérivés},
les a-céto-acides, les ~i-cétoacides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide
1o rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les
peroxydes
(notamment de benzoyle), le minoxidil, les sels de lithium, les
antimétabolites, la
vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires
(paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions
alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants),
les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium}, les actifs
dépilatoires ou
de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).
Préférentiellement, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est
un
inhibiteur comme décrit précédémment dans le texte.
Quelque soit le phénomène conduisant aux peaux sensibles ou intolérantes, il
existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une réaction
inflammatoire dont la facette terminale se mesure par la libération par les
cellules mastocytaires de la peau d'au moins un médiateur de l'inflammation
tels
que l'histamine, la sérotonine, fhéparine, les leukotriènes, les
prostaglandines,
les cytokines, le monoxyde d'azote ou des espèces oxygénées réactives.
Dans certains cas, comme par exemple les peaux sensibles, l'ensemble du
mécanisme est également sous le contrôle des terminaisons nerveuses
3o sensitives qui libèrent des neuropeptides, notamment la substance P et le
CGRP.
Le but recherché par la présente invention est d'obtenir un effet bénéfique le
plus étendu possible dans le traitement de toutes ces affections cutanées et
donc de proposer une composition qui agit sur plusieurs composantes de ces
affections.
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Ainsi, selon un autre aspect la présente invention a pour objet une
composition
cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un
milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un
inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un composé
s diminuant la synthèse, la Libération etlou l'activité d'au moins un
médiateur de
l'inflammation.
Par milieu cosmétiquement acceptable, on comprend un milieu compatible
avec la peau, les muqueuses, les ongles, les cheveux.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend au moins un
composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un
médiateur de l'inflammation cutanée en association avec un inhibiteur d'un
canal sodium ou d'un canal calcium.
ls
Préférentiellement, (inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un
inhibiteur comme décrit précédemment dans le texte.
Le composé diminuant la synthèse, la libération etlou l'activité d'au moins un
2o médiateur de l'inflammation est de préférence choisi parmi les anti-
inflammatoires stéroidiens ou non stéroidiens, les antagonistes de substance P
etlou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de
bradykinine, les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les
antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type a (TNFa).
2s
Préférentiellement, lorsque fon utilise un antagoniste, celui-ci est
antagoniste
réceptariel.
Parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens on peut citer à titre
d'exemple
30 l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de
clobétasol.
Par agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens, on entend ici les agents anti-
inflammatoires tels que décrits par Schorderet et Dayer dans Pharmacologie,
"Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre
3s 37, pages 541-561, 2ième édition, Frison-RocheISlatkine éditeurs. II s'agit
des
acides arylcarboxyliques, comme les dérivés de l'acide salicylique ou les
dérivés de l'acide anthranilique, des acides arylalcanoïques, tels que les
acides
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arylacétiques et hétéro-arylacétiques ou les acides arylpropioniques, des
acides
énoliques, comme les dérivés de la pyrazolone ou les oxicames, et des dérivés
non acides, comme par exemple le bufexamac (Merck Index, 11 ième édition
(M.I.) 1462), la benzydamine (M.I. 1136), fépirizole (M.I. 3572), la
fluproquazone (M.I. 4120) ou la tiaramide (M.I. 935fi).
L'antagoniste de substance P est .choisi parmi les substances assurant une
diminution de l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire
induite
lo par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique et les
substances provoquant une inhibition de la contraction des muscles lisses
induites par l'administration de substance P.
L'antagoniste de substance P est choisis parmi les peptides, fes composés non
peptidiques comme ceux comprenant au moins un hétérocycle, les composés
azotés comprenant au moins un cycle benzénique, les sels de cations
monovalents, divalents et trivalents, les eaux thermales, les extraits
végétaux
ou de micro-organismes, et leurs mélanges.
2o On peut utiliser dans l'invention par exemple comme peptide antagoniste de
substance P le sendide et le spantide II.
Le sendide correspond à la formule
Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2
dans laquelle
Tyr représente la tyrosine,
D-Phe représente la D-phénylalanine,
Phe représente la phénylalanine,
D-His représente la D-histidine,
Leu représente la leucine,
Met représente la méthionine.
Le spantide II correspond à la formule
D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl2Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2
dans laquelle
D-NicLys représente le nicotinate de D-lysïne,
Pro représente la proline,
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3-Pal représente la 3-pyridyl-alanine,
D-CI2Phe représente la D-dichlorophénylalanine,
Asn représente l'asparagine,
D-Trp représente le D-tryptophane,
Phe représente la phénylalanine,
Leu représente la leucine,
Nle représente la nor-leucine.
On peut également utiliser dans l'invention, comme peptide antagoniste de
substance P, les peptides décrits dans tes documents US-A-4.472305,
US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989,
EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92122569 et
GB-A-2216529.
Les antagonistes de substance P non peptidiques utilisables dans l'invention
sont notamment des composés comprenant un hétéroatome lié directement ou
indirectement à un cycle benzénique ou contenu dans un hétérocycle. En
particulier cet hétéroatome est un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme composé hétérocyclique, on peut notamment utiliser dans (invention
2o ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-360390, EP-A-4.29366,
EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-
514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478,
EP-A-558156, WO-A-90105525, WO-A-90/05729, WO-A-99118878,
WO-A-91118899, WO-A-92/12151, WO-A-92115585, WO-A-92117449,
WO-A-92/20676, WO-A-93100330, WO-A-93/00337, WO-A-93101159,
WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93106099, WO-A-93/09116.
En particulier, le composé comprenant au moins un hétérocycle azoté est un
dérivé de 2-tricyclyi-2-amino-éthane, un dérivé de spirolactame, un dérivé de
quinuclidine, un dérivé azacyclique, un dérivé d'aminopyrrolidine, un dérivé
de
pipéridine, un aminoazahétérocycle ou un dérivé d'isoindole.
Comme autres composés hétérocycliques, on peut citer les composés
hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les
dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du
benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que
les composés hétérocycliques décrits dans les documents US-A-4931459, US-
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A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- etlou aryloxy-
tétrazolyl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- etlou aryloxy- tétrazolyl-
benzothiophène-carboxamides.
Comme composés comportant un atome d'azote lié directement ou
indirectement à un noyau benzénique, on peut citer ceux décrits dans les
documents suivants : EP-A-522808 et WO-A-93/01165 et WO-A-93/10073.
Les sels de cations utilisables _ dans- l'invention sont notamment les sels de
strontium, de magnésium, de lanthanides de numéro atomique allant de 57 à
l0 71, de cobalt, de nickel, de manganèse, de baryum, d'yttrium, de cuivre,
d'étain,
de rubidium, de lithium et de zinc.
Ces sels peuvent être par exemple des carbonates, des salicylates, des
bicarbonates, des sulfates, des glycérophosphates, des borate~~des chlorures,
des nitrates, des acétates, des hydroxydes, des persulfates ainsi que des sels
d'a-hydroxyacides (citrates, tartrates, lactates, malates) ou d'acides de
fruits, ou
encore des sels d'acides aminés (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate)
ou des sels d'acides gras (palmitate, oléate, caséinate, béhénate). De
préférence, le sel est choisi parmi le nitrate de strontium, de manganèse,
2o d'yttrium ou de magnésium, le borate de strontium, de manganèse, d'yttrium
ou
de magnésium, le chlorure de strontium, de manganèse ou de magnésium, le
sulfate de magnésium, de manganèse ou de strontium. Encore plus
préférentiellement, ces sels sont le chlorure ou le nitrate de strontium.
Parmi les eaux thermales utilisables selon l'invention on peut citer plus
particulièrement les eaux thermales du bassin de Vichy, comme celles
provenant des sources Célestins, Chomel, Grande-Grille, Hôpital, Lucas et
Parc.
Préférentiellement, selon l'invention, on utilise l'eau de la source Lucas.
On peut également utiliser selon l'invention comme antagoniste de substance P,
un extrait préparé à partir de matériel végétal comme par exemple un extrait
d'Iridacées.
L'extrait d'Iridacée peut être tout extrait préparé à partir de matériel
végétal issu
de la famille des Iridacées.
L'extrait d'Iridacée peut être obtenu à partir de matériel végétal issu de
plante
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entière cultivée in vivo ou issu de culture in vitro.
Ainsi, par exemple selon l'invention l'extrait peut être un extrait d'organe
voire
de cellules d'organe d'au moins une Iridacée (racines, tige, feuille) ou
encore un
extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.
De préférence on utilise un extrait obtenu à partir de cellules
indifférenciées
obtenues par culture in vivo ou in vitro
La pression de sélection imposée par. les conditions physico-chimiques lors de
la croissance des cellules végétales in vitro permet d'obtenir un matériel
végétal
1o standardisé et disponible tout au long de l'année contrairement aux plantes
cultivées in vivo.
Par culture in vitro, on entend l'ensemble des techniques connues de l'homme
du métier qui permet de manière artificielle l'obtention d'un végétal ou d'une
partie d'un végétal.
On peut ainsi utiliser par exemple selon l'invention un extrait de racines
d'au
moins une Iridacée cultivées in vitro ou encore un extrait de cellules
indifférenciées d'au moins une Iridacée.
De préférence, on utilise un extrait obtenu à partir de matériel végétal
cultivé in
2o vitro et encore plus préférentiellement un extrait obtenu à partir de
cellules
indifférenciées cultivées in vitro.
Par cellules végétales indifférenciées, on entend toute cellule végétale ne
présentant aucun des caractères d'une spécialisation particulière et capable
de
vivre par elle-même et non en dëpendance avec d'autres cellules. Ces cellules
végétales indifférenciées sont éventuellement aptes, sous l'effet d'une
induction, à toute différenciation conforme à leur génome.
Selon la méthode de culture choisie, et en particulier selon le milieu de
culture
choisi, il est possible d'obtenir, à partir d'un même expiant, des cellules
3o végétales indifférenciées présentant des caractères différents.
La famille des Iridacées (ou Iridées) compte environ 750 espèces.
Les plantes de la famille des Iridacées sont surtout utilisées pour leur
propriétés
aromatiques et ornementales.
Parmi les genres d'Iridacées utilisables selon l'invention, on peut citer à
titre
d'exemple les genres Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium ou encore
Hermodactylus.
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Comme matériel végétal utilisable on peut citer celui provenant d'Iris
germanica,
d'Iris florentina, d'Iris palüda, de Crocus versicolor, de Romulea bulbucodium
ou
encore de Gladiolus communis.
Plus particulièrement, selon l'invention, on utilise du matériel végétal issu
du
genre Iris et préférentiellement du matériel végétal d'Iris palüda.
Toute méthode d'extraction connue de l'homme du métier peut être utilisée pour
préparer l'extrait contenu dans la composition selon l'invention.
io On peut, en particulier, citer les extraits alcooliques, notamment
éthanoliques ou
encore hydroalcooliques.
On peut également utiliser un extrait préparé par la méthode décrite dans la
demande de brevet français n° 95-02379 déposée par la demanderesse.
Ainsi, dans une première étape on broie le matériel végétal dans une solution
aqueuse à froid, dans une deuxiëme étape les particules en suspension sont
éliminées de la solution aqueuse issue de la première étape, et dans une
troisième étape on stérilise la solution aqueuse issue de la deuxième étape.
Cette solution aqueuse correspond à l'extrait.
2o D'autre part, la première étape peut avantageusement être remplacée par une
opération de congélation simple des tissus végétaux (par exemple à -
20°C),
suivie d'une extraction aqueuse reprenant les deuxième et troisième étapes ci-
dessus décrites.
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de substance P peuvent être
utilisés seuls ou en mélange.
Selon l'invention, par antagoniste du CGRP, on entend tout composé
susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique du
CGRP.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste
de CGRP elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente (incluant ou
non sa fixation au récepteur du CGRP) notamment dans l'un des tests suivants
+ la substance antagoniste doit diminuer la vasodilatation induite par la
capsaïcine etlou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un
nerf afférent) etlou
+ la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération
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de CGRP par les fibres nerveuses sensitives etlou
+ la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction
du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.
5 Parmi les antagonistes du CGRP connus, on peut citer par exemple le CGRP 8-
37 (séquence des acides aminés 8 à 37 de la partie N-terminale du CGRP), ou
encore les anticorps anti-CGRP.
On peut également utiliser comme antagoniste de CGRP, un extrait préparé à
partir de matériel végétal comme celui issu d'Iridacée ou encore à partir de
1o micro-organismes comme par exemple un extrait de bactéries filamenteuses
non photosynthétiques.
Par extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques, on entend aussi
bien le surnageant de culture desdites bactéries, la biomasse obtenue après
15 culture desdites bactéries ou encore les extraits de la biomasse obtenus
par
traitement de cette biomasse.
Les extraits de bactéries selon l'invention sont préparés à partir de
bactéries
filamenteuses non photosynthétiques telles que définies selon la
classifrcation
2o du Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (vol. 3, sections 22 et 23,
9°édition, 1989), parmi lesquelles on peut citer les bactéries
appartenant à
l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement les bactéries appartenant
aux
genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix.
Les bactéries qui viennent d'être définies et dont plusieurs ont déjà été
décrites
ont généralement un habitat aquatique et peuvent ëtre trouvées notamment
dans des eaux marines ou dans des eaux thermales. Parmi les bactéries
utilisables, on peut citer par exemple
Vitreoscilla füiformis (ATCC 15551 )
3o Vitreoscilla beggiatoïdes (ATCC 43181 )
Beggiatoa alba (ATCC 33555)
Flexithrix dorotheae (ATCC 23163)
Leucothrix mucor (ATCC 25107)
Sphaerotilus natans (ATCC 13338)
Préférentiellement, on utilise selon l'invention une souche de Vitreoscilla
filiformis.
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Pour préparer l'extrait selon l'invention, on peut cultiver lesdites bactéries
selon
les méthodes connues de l'homme du métier, puis les séparer de la biomasse
obtenue, par exemple par filtration, centrifugation, coagulation et/ou
lyophilisation.
On peut notamment préparer les extraits utilisables selon l'invention, selon
le
procédé décrit par ia demanderesse dans la demande de brevet WO-A-
93/00741.
lo Ainsi, après culture, les bactéries sont concentrées par centrifugation. La
biomasse obtenue est autoclavée. Cette biomasse peut être lyophilisée pour
constituer ce que l'on appelle l'extrait lyophilisé. Toute méthode de
lyophilisation
connue de l'homme du métier est utilisable pour préparer cet extrait.
La fraction surnageante de cette biomasse peut également être filtrée dans un
récipient stérile pour éliminer les particules en suspension. On obtient ainsi
(extrait dénommé par ailleurs dans le texte extrait aqueux.
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de CGRP peuvent être utilisés
seuls ou en mélange.
Selon l'invention, le terme NO-synthase recouvre en fait une famille d'enzymes
qui, de façon spécifique, assurent la catalyse enzymatique de la L-arginine en
citrulline, catalyse au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux
multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO. Le monoxyde d'azote possède
de par sa structure un électron supplémentaire le rendant extrêmement réactif
chimiquement. II est notoire que de tels composés sont nocifs et l'on cherche
à
limiter au mieux leur production. C'est ainsi que dans le cas du monoxyde
d'azote les inhibiteurs de NO-synthase ont été largement étudiés.
3o Ainsi, selon l'invention, les inhibiteurs de NO-synthase sont des produits
qui
permettent in situ sur l'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la
synthèse de monoxyde d'azote (NO).
Ce sont donc des composés choisis parmi les composés inhibant la synthèse
etlou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant
fa
NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par
la NO-synthase.
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Ainsi, (inhibiteur de la NO-synthase peut étre choisi parmi des peptides,
synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, des molécules chimiques,
synthétiques ou naturelles, des acides nucléiques antisens, des ribozymes, des
anticorps anti-NO-synthase.
Parmi ces inhibiteurs de la NO-synthase, on peut citer notamment la
N~-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), la N~-nitro-L-arginine, l'ester méthylé de
la N~-vitro-L-arginine, le chlorure de. diphénylèneiodonium, la 7-
nitroindazole, la
N(5)-(1-iminoéthyl)-L-ornithine, la N~,N~-diméthyl-L-arginine, la N~,N~-
diméthyl-
lo arginine, le 2-(4-carboxyphënyl)-4,4,5,5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-
oxyde,
l'aminoguanidine, la canavanine, febselen et l'hormone stimulatrice des
mélanocytes de type a.
Parmi les inhibiteurs de la NO-synthase, on utilise préférentiellement la
N~-monométhyl-L-arginine et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.
Les inhibiteurs de la NO-synthase peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
La bradykinine est un peptide d'origine plasmatique libéré à partir d'un
précurseur kininogène par une protéase plasmatique du nom de Kallikreine (EC
3.4.21.24). Ce nanopeptide est un des médiateurs clés de l'inflammation et
possède des propriétés mitogènes. Les récepteurs pour cette kinine se divisent
en deux principaux sous types, B1 et B2. La bradykinine agit notamment, sur le
récepteur B2 et provoque la stimulation de nombreux systèmes de production
de seconds messagers dont l'hydrolyse des inositol-phosphates, du
métabolisme de l'acide arachidonique, la phosphorylation des résidus tyrosine
ainsi que la dépolarisation ou l'hyperpolarisation de la membrane cellulaire.
Ainsi, selon l'invention, par antagoniste de la bradykinine, on entend tout
composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet
biologique
3o de la bradykinine.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste
de la bradykinine elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente
incluant ou non sa fixation au récepteur de la bradykinine.
Ainsi, entre dans cette définition tout composé qui peut interférer avec les
effets
de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2) etlou
tout
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composé qui indépendamment de la fixation aulx) récepteurs) induit par un
mécanisme quelconque un effet contraire à celui connu de la bradykinine (par
exemple interférant avec la synthèse de la bradykinine).
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on préfère utiliser des composés
inhibant la synthèse etlou accélérant le catabolisme de la bradykinine, des
composés neutralisant la bradykinine, des composés bloquant les récepteurs de
la bradykinine tels que ceux qui interférent avec les effets de la bradykinine
par
leur fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), des composés inhibant la
lo synthèse des récepteurs de la bradykinine ou des composés intervenant en
diminuant le signal transduit par la bradykinine. Ces composés peuvent être
d'origine naturelle ou synthétique.
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on peut citer plus particulièrement
des
peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, comme la D-Arg,
[Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), !a [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-
Arg,
[Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3,
Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [~eu8]-bradykinin (tous vendus par la
société Sigma) ou encore les composés cités dans les brevets WO 95108566,
2o WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO
94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO
93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92117201, EP 0496369, EP
0472220, EP 0455133, WO 91109055, WO 91/02746, EP 0413277, EP
0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO
89101780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86107263 ou la P-guanidobenzoyl,
[Hyp3,Thi5,D-Tic7,0ic8]-bradykinin (S 16118) (Feletou M & al., Pharmacol. Exp.
Ther., June 1995, 273, 1078-84), la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-
bradykinin
(HOE 140) (Feletou M & al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 274, 57-64), la D-Arg,
[Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731 ) ( Herzig M.C.S.
3o and Leeb-Lundberg L.M.F., J. Biol. Chem. 1995, 270, 20591-20598) ou ceux
cités dans Bradykinin Antagonists : development and applications (Stewart
J.M.,
Biopolymers, 1995, 37, 143-155), ou encore des molécules chimiques,
synthétiques ou naturelles, comme par exemple celles décrites dans Salvino et
colt. J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584.
On peut également utiliser selon l'invention des acides nucléiques antisens ou
des ribozymes ayant pour but de sélectivement inhiber la synthèse de la
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bradykinine. Ces acides nucléiques antisens sont connus de l'homme du métier.
Ils peuvent agir de différentes manières sur fADN ou sur l'ARN messager
codant pour la bradykinine, notamment par blocage de la fixation ou de la
progression des ribosomes le long de l'ARN messager, par clivage de TARN
messager par la RNase H, ou en empêchant le transport de fARN messager du
noyau vers le cytoplasme ou encore en empêchant ia maturation de TARN
messager.
On peut encore utiliser selon l'invention des anticorps anti-bradykinine ou
des
récepteurs solubles de la bradykinine, des anticorps anti-récepteurs de la
1o bradykinine ou des antagonistes des récepteurs de la bradykinine.
Préférentiellement, selon l'invention on utilise un composé qui interfère avec
les
effets de Ia bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2),
préférentiellement au récepteur B2.
Encore plus préférentiellement, on utilise selon l'invention un antagoniste de
la
bradykinine choisi parmi
la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567),
ia [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin,
la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin,
la des-Arg9, [Leu8]-bradykinin,
la P-guanidobenzoyl, (Hyp3,Thi5,D-Tic7,0ic8]-bradyklnin (S 16118),
la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140),
la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731 )
Le peptide modifié préférentiellement utilisé selon l'invention est la D-Arg,
[Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140).
Les antagonistes de bradykinine peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
3o On entend selon l'invention par antagonistes d'histamine, de cytokines
et/ou de
TNF-a, toutes substances susceptibles d'inhiber la libération etlou la
synthèse
et/ou la fixation réceptorielle respectivement d'histamine, de cytokines etlou
de
TN F-a.
Les antagonistes inhibant la fixation réceptorielle de l'histamine sont des
agents
spécifiques du récepteur de type 1 de l'histamine (H1 ).
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste réceptoriel
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d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à l'une des
caractéristiques suivantes
- avoir une affinité pour les récepteurs spécifiques de ces composés ;
- avoir une activité pharmacologique antagoniste réceptoriel d'histamine, de
cytokines ou de TNF-a, c'est-à-dire induire une réponse pharmacologique
cohérente dans l'un des tests suivants :
+ pour les antagonistes réceptoriels d'histamine : une inhibition de la
contraction des muscles lisses indure par l'administration d'histamine ;
+ pour les antagonistes réceptoriels de cytokines: inhibition de l'adhésion
1o de macrophages induite par les cytokines sur les cellules endothéliales ou
inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par les cytokines sur
les
neutrophiles ;
+ pour les antagonistes réceptoriels de TNF-a : inhibition de l'adhésion de
macrophages induite par TNF-a sur les cellules endothéliales ou inhibition de
la
libération d'anions superoxydes induite par TNF-a sur les neutrophiles ou
inhibition de l'activité mitogène du TNF-a sur les fibroblastes du derme.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la libération
et/ou de la synthèse d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre
à
l'une des caractéristiques suivantes
- inhibition de la libération d'histamine par des mastocytes stimulés par le
composé 48180 ou stimulés par un ionophore calcique (A23 187)
- inhibition de la libération de cytokines ou de TNF-a par des monocytes
(cellules 0937) différenciés par un ester de phorbol (PMA).
Les antagonistes réceptoriels d'histamine H1 utilisables dans l'invention sont
ceux classiquement utilisés dans les traitements des états allergiques et
anaphylactiques ainsi que ceux pour lutter contre le mal des transports. Ces
composés peuvent être par exemple des dérivés de la diéthylène diamine
3o comme ia Cinnarizine, la cyclizine ; des dérivés de l'aminopropane comme la
dexchloro-phéniramine, la triprolidine ; des dérivés de phénothiazine comme la
prométhazine, l'alimémazine ; ainsi que les composés cités pages 116 à 118 du
livre Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, édition
1994, Prous Science Publishers comme la cétirizine HCI, l'ébastine, la
loratadine, la sétastine HGI.
Les inhibiteurs de libération de l'histamine sont notamment des composés
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hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les
dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du
benzothiophéne, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que
ceux décrits dans les documents US-A-4931459, US-A-4910317 et EP-A-
299457, et plus spécialement les alcoxy- et/ou aryloxy- tétrazol-yl-
benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- etlou aryloxy- tétrazol-yl-
benzothiophène-carboxamides. A titre d'exemple, on peut citer le 5-méthoxy-3-
phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-
méthyiéthoxy)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 6-méthoxy-
3-(1-méthyléthoxyrN-1H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-
méthoxy-3-(1-méthyléthyl)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le
3-benzyloxy-5-méthoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, et le
5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxarnide.
Parmi les antagonistes de cytokines, on citera par exemple un antagoniste de
la
libération de l'interleukine 1 utilisable dans l'invention qui peut être
l'auranofine
ou le SKF-105809 ou encore un antagoniste de la synthèse d'interleukine 1 qui
peut être la lactoférrine, ou encore les peptides ou dérivés de peptides,
naturels
ou synthètiques, comme par exemple la mélanotropine de type a ou ces dérivés
2o comme par exemple le tripeptide Lys-Pro-Val.
Les antagonistes réceptoriels de TNF-a et les inhibiteurs de la libération
et/ou
de la synthèse de TNF-a utilisables dans l'invention sont en particulier la
lisophyline, l'A802715, la sulfasalazine.
Les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être
synthétisés ou extraits de produits naturels (végétaux ou animaux).
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes d'histamine, de cytokines et
de
TNF-a peuvent être utilisés, séparément ou associés, seuls ou sous forme de
mélange.
De même, selon l'invention, les composés diminuant la synthèse, la libération
etlou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation, peuvent être
utilisés,
séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.
La quantité de composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité
d'au
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moins un médiateur de l'inflammation contenue dans la composition de
(invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier
dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir
un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un
médiateur de l'inflammation en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du
poids total de la composition et préférentiellement en une quantité
représentant
de 0,07 % à 2% du poids total de la composition.
l0
Quelque soit la forme de la composition selon l'invention, la quantité
d'inhibiteur
d'un canal sodium ou d'un canal calcium contenue dans la composition est bien
entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large
mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, dans les composition de l'invention,
l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canai calcium est en une quantité
représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et
préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total
de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes
galéniques normalement utilisées, particulièrement pour une application
topique.
La composition selon l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute
zone
cutanée du corps), le cuir chevelu, les ongles ou les muqueuses (buccale,
jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la
composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes
galéniques normalement utilisées.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme
notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou
sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait,
obtenues
par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HlE) ou
inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du
type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou
microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique etlou non
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ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Elles peuvent être également utilisées pour le cuir chevelu sous forme de
solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes,
de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour
aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention
sont
celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
lo
Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de
protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les
pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crëmes
de jour, crémes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint,
crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage,
des
laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des
lotions, gels
ou mousses pour le sain de la peau, comme des lotions de nettoyage, des
lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions
pour le
bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des
zo gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions
contre
les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour
traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosacée, le
psoriasis,
les lichens, les prurits sévères.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des
préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition
pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition .pour soins
capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une
lotion
traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures
(notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings
colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de
permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une
permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire,
etc.
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La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte
dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et
additifs
usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents
tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de
polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures,
en
particulier te fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants
comme le saccharinate de sodium.
lo Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse
peut
aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par
rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les
émulsionnants
et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont
choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
L'émulsionnant et te coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une
proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en
poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre,
contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse
peut
représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des
adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que tes gélifiants
hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, tes
conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les
filtres, tes absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de
ces
différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine
3o cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la
composition.
Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase
grasse,
dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles
minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du
beurre de
karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les
huiles de
synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone)
et
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les huiles fluorées (pertluoropolyéthers), les cires d'abeille, de camauba ou
paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras
(acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le
stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-61PEG-32IGIyco1
Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose~ 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools
inférieurs,
lo notamment féthanol et fisopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans (invention, on peut citer les
polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que
les copolymères d'acryiateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les
polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et
les
argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées
comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates
d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
2o La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les
protéines ou
les hydrolysais de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée,
l'allantoïne,
les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits
végétaux et les hydroxy-acides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses
dérivés, le
tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les
céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un inhibiteur d'un
canal
3o sodium ou d'un canal calcium à d'autres agents actifs destinés notamment à
la
prévention ei/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents
actifs,
on peut citer à titre d'exemple
- les agents modulant la différenciation etlou la prolifération etlou 1a
pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol
et
ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que
l'oestradiol,
l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
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- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, férythromycine ou
les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les
pyréthrinoïdes ;
- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des
irnidazoles tels que féconazole, ie kétoconazole ou le miconazole ou leurs
sels,
les composés polyènes, tels pue famphotéricine B, les composés de la famille
des allylamines, tels que la terbinafine; ou encore l'octopirox ;
- les agents antiviraux tels que l'acyclovir ;
1o - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le
valérate de bétarnéthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti
inflammatoires non-stéroïdiens tels que fibuprofène et ses sels, le diclofénac
et
ses sels, l'acide acétylsalicylique, facétaminophène ou l'acide
gfycyrrhétinique ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de üdocaïne et ses
dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la
cyproheptadine ;
- les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta
hydroxycarboxyliques ou béta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters
2o et plus particuliërement les hydroxy-acides tels que l'acide glycolique,
l'acide
lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les
acides de
fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters,
les
superoxydes dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique
et ses esters ;
- les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ;
- les antipelliculaires comme foctopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les anti-acnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyie.
Ainsi, selon un mode particulier, l'invention concerne une composition
contenant
au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un
agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques,
antiviraux, anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques,
kératoiytiques,
anti-radicaux libres, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, anti-acnéiques
etlou
les agents modulant la différenciation etlou la prolifération etlou la
pigmentation
cutanée.
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Bien entendu selon l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal
calcium peut être utilisé dans la préparation de compositions cosmétiques
etlou
pharmaceutiques, particulièrement dermatologiques.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau,
comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique
cosmétique conforme à l'invention, pour augmenter le seuil de tolérance de la
peau ou pour prévenir, traiter, . voire supprïmer, les picotements, les
fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations
1o d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs etlou
tes
érythémes.
Le procédé de l'invention s'applique particulièrement bien à la peau sensible
ou
à la peau intolérante.
Les procédés de traitement cosmétique de l'invention peuvent être mis en
oeuvre notamment en appliquant les compositions hygiéniques ou cosmétiques
telles que définies ci-dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de
ces
compositions. Par exemple : application de crèmes, de gels, de sérums, de
lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau
ou
sur les cheveux secs, application d'une lotion pour cheveux sur cheveux
mouillés, de shampooings, ou encore application de dentifrice sur les
gencives.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter
aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sauf indication
contraire sont des pourcentages en poids
EXEMPLE 1 : Test fonctionnel in vivo sur modèle de l'inflammation neurogène
Un test fonctionnel in vivo est réalisé pour mesurer l'efficacité d'un agent
inhibant ia conductance ionique cationique sur une inflammation d'origine
neurogène induite par une stimulation électrique qui provoque un phénomène
assimilable à une hyperexcitabilité cellulaire.
Les expériences in vivo sont réalisées selon la méthode décrite par Xu X.J. et
collaborateurs (Neurosciences, 1991, 42, 731-737).
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Le test consiste à provoquer une inflammation neurogène par ia stimulation
antidromique du nerf saphène chez l'animal anesthésié. Ce nerf innerve les
territoires cutanés des pattes postérieures.
L'inflammation neurogène est quantifiée par la mesure de la perméabilité
tissulaire au bleu Evans, un marqueur de fextravasation tissulaire de
l'albumine plasmatique qui a lieu au cours de l'inflammation.
5 moles d'un inhibiteur d'un canal. calcium, le vérapamil, sont injectées de
manière intradermique 15 minutes avant la stimulation du nerf saphène. Le
io véhicule est de l'eau stérile.
Le spantide II, (0,03 ~emoles), est utilisé dans le test à titre de référence
positive
Bleu de Evans extravas% d'inhibitionp
en pg/ml
Tmoin 6,26 - -
spantide II 3,63 42 < 0,05
Vrapamil 2,77 66 <0,001
Témoin : eau stérile
p : test de significativité selon la méthode de Newman Keuls.
Le Vérapamil provoque une diminution statistiquement significative de 66% de
l'inflammation neurogène.
Exemple 2 : Exemples de compositions selon l'invention. Ces compositions
sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en
cosmétique ou en pharmacie.
2s Composition 1 : Crème de soin pour le corps
Amiloride 0.10
Stéarate de glycérol 2.00
Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00
Acide stéarique 1.40
Acide N-octanoyl-5-salicylique 2.00
Triéthanolamine 0.70
Carbomer 0.40
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Eau qsp 100
Composition 2 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau)
Amiloride 0.10
Starate de glycrol 2.00
Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00
Acide starique 1.40
Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00
Trithanolamine 0.70
l0 Carbomer 0.40
Fraction liquide du beurre de karit 12.00
Perhydrosqualne 12.00
Antioxydant 0.05
Parfum 0.50
Conservateur 0.30
Eau qsp 100
Composition 3 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau)
Nifedipinine 0.20
2o Starate de glycrol 2.00
Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00
Acide starique 1.40
Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00
Trithanolamine 0.70
Carborner 0.40
Fraction liquide du beurre de karit 12.00
Perhydrosqualne 12.00
Antioxydant 0.05
Parfum 0.50
3o Conservateur 0.30
Eau qsp 100
Composition 4 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile
dans eau)
Amiloride 0.30
Stéarate de glycérol 2.00
Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICl) 1.00
CA 02322149 2000-08-24
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Acide starique 1.40
Trithanoiamine 0.70
Carbomer 0.40
Fraction Liquide du beurre de karit 12.00
Perhydrosqualne 12.00
Antioxydant 0.05
Conservateur 0.30
Eau qsp 100
1o Composition 5 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile
dans eau)
Vrapamil 0.20
Starate de glycrol 2.00
Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00
Acide starique 1.40
Trithanolamine 0.70
Carbomer 0.40
Fraction liquide du beurre de karit 12.00
Perhydrosqualne 12.00
2o Antioxydant 0.05
Conservateur 0.30
Eau
qsp 100
