Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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COMPRIME ORODISPERSIBLE MULTICOUCHE
La présente invention concerne un comprimé
orodispersible multicouche, et son procédé de préparation.
5' Par comprimé orodispersible, on entend un comprimé
destiné à se désintégrer ou à se solubiliser dans la
bouche, sans mastication, au contact de la salive, en moins
de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en
formant une suspension de particules, aisée à avaler.
Le temps de désintégration correspond à la durée entre
le moment de la mise en place du comprimé sur la langue et
le moment de la déglutition de la suspension résultant de
la désintégration ou la dissolution du comprimé.
Ce type de comprimé est par exemple, décrit dans les
documents EP 548356, EP 636364, EP 1003484, EP 1058538, WO
98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 et WO 00/51568.
Une fois avalées, les particules de substance active
libèrent la substance active dans la partie basse du
tractus gastro-intestinal.
Le comprimé orodispersible, de par sa simplicité
d'utilisation, est parfaitement adapté au traitement
ambulatoire, plus particulièrement pour certains patients
et notamment les personnes âgées ou les jeunes enfants, qui
connaissent des difficultés de déglutition telles qu'il
leur est désagréable, voire impossible d'ingérer des
comprimés ou des gélules, même avec une prise simultanée de
liquide.
Il est estimé que 50 % de la population connaît de
telles difficultés, avec comme conséquence éventuelle, la
non-prise du médicament prescrit et ainsi une forte
incidence sur l'efficacité du traitement (H. Seager, 1998,
J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).
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Ces difficultés de déglutition sont bien évidemment
exacerbées lorsque plusieurs médicaments doivent être pris
tout au long de la journée, multipliant alors le nombre de
prises.
Des comprimés orodispersibles comprenant des
associations fixes de substances actives représenteraient
une solution pour améliorer l'observance des traitements de
longue durée, dans le cas de pathologies chroniques qui
touchent notamment les patients les plus âgés ou les
enfants.
Des tentatives pour réaliser de tels comprimés ont
déjà été réalisées, en comprimant par exemple un mélange
unique comprenant à la fois des excipients de compression
et des substances actives. Cependant ces comprimés
présentent certains inconvénients, notamment une
hétérogénéité des teneurs en chacune des substances
actives, ou un risque d'incompatibilité entre les
différents composants du comprimé, substances actives ou
excipients.
En effet, une première difficulté technique est
d'obtenir une homogénéité des teneurs de chaque substance
active, tout au long du procédé de mise en forme, en
l'occurrence la compression du mélange de poudres
comprenant tous les composants dudit comprimé.
Les mélanges de poudre sont généralement complexes à
maîtriser car ils sont constitués de plusieurs populations
de particules de substances actives et d'excipients,
chacune ayant ses propres caractéristiques de taille, de
densité ou de formes.
De cette hétérogénéité découle un risque accru de
ségrégation, qui se traduit par un démélange progressif de
certaines populations de particules, au cours du stockage
ou dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer.
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La forme unitaire finale présente alors une teneur
hautement variable en chacune des substances actives, et
des caractéristiques intrinsèques de dureté, de
désintégration ou de palatabilité significativement
différentes dans un même lot.
Le choix minutieux des populations de substances
actives et d'excipients ne suffit pas à éliminer
complètement ce risque.
Par ailleurs, d'autres solutions, applicables aux
comprimés orodispersibles, ont été proposées pour améliorer
l'unité de teneur mais celles-ci ne sont pas
complètement satisfaisantes pour limiter les risques
d'incompatibilité.
En effet, une seconde difficulté technique pour
réaliser des comprimés comprenant une association de
principes actifs est le choix des substances actives et des
excipients pouvant être mis en oeuvre ensemble, en raison
d'un risque d'incompatibilité entre les substances actives
elles-mêmes ou entre une substance active et des
excipients, ce risque augmentant quand le nombre de
composants présents dans le comprimé est plus élevé.
Afin de réduire ces risques d'incompatibilité, des
solutions ont été proposées, notamment par la préparation
de comprimés multicouches. De tels comprimés sont décrits
depuis de très nombreuses années (Abrégé de Pharmacie
Galénique, Le Hir, 3è' Ed., p. 269, Evaluation of bilayer
tablet machines - A case study. S.P. Li, M.G. Karth, K.M.
Feld, L.C. Di Paolo, C.M. Pendharkar, R.O. Williams, Drug
Dev. Ind. Pharm., 21 (5), 571 - 590 (1995)).
Ils sont formés d'au moins deux couches adhérant entre
elles par une surface.
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Les couches du comprimé possèdent chacune leur propre
composition, et sont successivement formées par un cycle de
compression, ce qui limite à la fois les risques
d'hétérogénéité de teneur et d'incompatibilité physico-
chimique.
Ce type de comprimé nécessite cependant des
ajustements de formulation pour assurer la cohésion des
différentes couches.
Ce but est habituellement atteint par l'application de
forces de compression élevées aboutissant à des comprimés
ayant des valeurs de dureté souvent bien supérieures à 100
N, ou par la présence d'un liant dans au moins une des
couches du comprimé, en quantité efficace pour promouvoir
l'adhésion entre les couches.
De plus, la préparation d'un comprimé multicouche
nécessite de répéter l'application de forces de compression
sur chaque mélange de poudre.
Ces conditions ne sont donc favorables, ni dans le cas
de comprimés destinés à se désintégrer rapidement, ni dans
le cas de substances actives nécessitant un masquage
préalable de leur amertume, par des moyens, tels que
l'enrobage polymérique, qui sont réputés particulièrement
sensibles à la compression, et dont l'utilisation est
incompatible avec l'application de forces de compression
élevées, ce qui accroît le risque de rupture du film.
C'est pourquoi, à ce jour, parmi les formes solides
destinées à se désintégrer dans la bouche, il n'existe de
comprimé multicouche, que sous forme de comprimé ou
pastille à sucer, pour l'administration de substances
actives à action locale, limitée à la muqueuse buccale et à
l'oropharynx et ne nécessitant aucun masquage de goût autre
que la simple addition d'édulcorants.
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Un exemple connu de tels comprimés pour une
administration sublinguale est la Solutricine vitamine C
commercialisée en France par THERAPLIX qui est un comprimé
triple couche comprenant de la tyrothrycine et de l'acide
5 ascorbique.
Ces comprimés multicouches à sucer ont une dureté
élevée pour assurer l'adhésion les couches, et présentent
un temps de séjour dans la cavité buccale de plusieurs
minutes, correspondant au temps pendant lequel le comprimé
se désintègre progressivement.
L'érosion et la solubilisation, principaux mécanismes
de désintégration du comprimé, dépendent alors directement
de la taille du comprimé et de sa surface de contact avec
la salive.
De part les contraintes qu'elles posent, les solutions
proposées à ce jour pour formuler des associations de
substances actives, ne peuvent donc pas s'appliquer à des
comprimés orodispersibles, encore moins lorsque le goût des
substances actives utilisées doit être masqué.
20, Il existe donc un réel besoin en des comprimés
orodispersibles permettant l'association de différentes
substances actives, éventuellement enrobées, sans présenter
les inconvénients d'hétérogénéité de teneur ou
d'incompatibilité.
La Demanderesse a trouvé contre toute attente qu'il
est possible de d'obtenir un comprimé orodispersible
multicouche.
Ainsi, la présente invention porte sur un comprimé qui
est orodispersible et qui est constitué d'au moins deux
couches superposées et solidaires, deux desdites couches
comprenant chacune au moins une substance active.
Chacune des couches comprend un mélange d'excipients
de compression. Le mélange d'excipients comprend :
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- au moins un agent soluble et
- au moins un agent désintégrant et/ou au moins un agent
gonflant.
Le nombre de couches est limité par l'épaisseur
résultante du comprimé qui doit être acceptable pour le
patient et, de façon générale ne dépasse pas trois.
Dans un première variante de l'invention le comprimé
orodispersible est un comprimé bicouche qui comprend au
moins un substance active dans chaque couche.
Dans une seconde variante de l'invention, le comprimé
orodispersible est un comprimé tricouche.
Dans ce cas, les trois couches peuvent contenir une
substance active ou bien l'une des couches peut ne contenir
que des excipients.
De façon avantageuse, la couche ne contenant que des
excipients est intercalée entre les deux couches comprenant
chacune au moins une substance active.
Selon une variante de l'invention, la substance active
de deux des couches est une même molécule de base, mais
diffère par la nature du sel ou de la base utilisée, ou
bien par son état cristallin polymorphe ou amorphe, la
solubilité et/ou les caractéristiques pharmacocinétiques de
la molécule présente dans l'une des couches étant
différentes de celles de la molécule présente dans une
autre couche.
Selon une autre variante de l'invention, la substance
active présente dans chacune des couches e'st chimiquement
identique, mais est mise en forme de façon différente dans
chacune des couches, de façon à présenter des vitesses de
libération in-vitro et in-vivo significativement
différentes.
La substance active se présente par exemple sous la
forme de particules ayant des propriétés de libération
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modifiée, par exemple prolongée, de façon à libérer de
façon efficace sur une période comprise entre 8 à 24
heures, ou retardée permettant de libérer la substance
active sur un site d' absorption spécifique ou d' éviter sa
dégradation dans un milieu de pH défavorable.
Dans cette variante, la substance active de l'autre
couche se présente sous une forme immédiate, éventuellement
enrobée si la molécule à besoin d'un simple masquage de
goût, ou modifiée selon un profil de libération différent
de la première couche.
Ces caractéristiques de libération ou de masquage de
goût peuvent être atteintes par toute méthode connue
permettant d'atteindre ce résultat, mais de façon préférée
au moyen d'un enrobage polymérique autour de la particule
de substance active.
Le profil plasmatique résultant de l'administration
d'un tel comprimé chez un patient, présente plusieurs pics
de concentrations plasmatiques, correspondant aux vitesses
de libération différentes des particules de chaque couche,
lesdites particules ayant été avalées simultanément, après
désintégration du comprimé orodispersible.
La ou les substances actives peuvent être choisies
dans toute famille de composés, par exemple parmi les
sédatifs gastrointestinaux, les antiacides, les
antalgiques, les antiinflammatoires, les vasodilatateurs
coronariens, les vasodilatateurs périphériques et
cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les
antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les
anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du
système nerveux central, les antidépresseurs, les
antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les
suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les
hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les
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antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments
influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés
dans le traitement de l'hypertension artérielle, les
antimigraineux, les médicaments influençant la
coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les
myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement
du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des
dysfonctions thyroïdiennes, , les diurétiques, les
anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les
antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants,
les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques,
les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de
contraste ou tout autre famille de composés, les substances
actives associées dans le comprimé pouvant être choisies
dans la même famille ou dans des familles différentes.
Les substances actives peuvent se présenter sous la
forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou
toute forme polymorphe (racémique, énantiomère,...). Par
"sels pharmaceutiquement acceptables", on entend les
dérivés des composés décrits dans lesquels le composé
pharmaceutiquement actif de base est transformé en son
sel basique ou acide, des exemples de sels
pharmaceutiquement actifs comprennent notamment les sels
d'acides organiques ou minéraux de résidus basiques tels
que les amines ; les dérivés alcalins ou les sels
organiques de résidus acides tels que les acides
carboxyliques, et similaires. Les sels pharmaceutiquement
acceptables comprennent les sels non toxiques classiques
ou les sels d'ammonium quaternaire du composé de base,
formés par exemple à partir d'acides inorganiques ou
organiques non toxiques. Par exemple, de tels sels non
toxiques classiques comprennent ceux issus d'acides
ryõeQ tels crue chlorhvdriaue. bromhvdriaue,
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sulfurique, sulfonique, sulfamique, phosphorique,
nitrique et similaires ; et les sels préparés à partir
d'acides organiques tels que les acides aminés, acétique,
propionique, succinique, glycolique, stéarique, lactique,
malique, tartrique, citrique, ascorbique, pamoïque,
maléique, hydroxymaléique, phénylacétique, glutamique,
benzoïque, salicylique, sulfanilique, 2-acétoxybenzoïque,
fumarique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, éthane
disulfonique, oxalique, isothionique, et similaires.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de la
présente invention peuvent être synthétisés à partir du
composé thérapeutique de base qui contient une fraction
acide ou basique, par des procédés classiques. De façon
générale, ces sels peuvent être préparés par réaction des
formes acides ou basiques libres avec une quantité
prédéterminée de la base ou de l'acide approprié dans
l'eau ou dans un solvant organique ou dans un mélange
d'eau et de solvant organique.
On préfère généralement des milieux non aqueux. Les
listes de sels appropriés sont répertoriées dans
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack
Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
L'expression "pharmaceutiquement acceptable" est
employée ici pour faire référence aux composés, matières,
compositions et/ou formes galéniques qui sont, selon
l'appréciation médicale, appropriés pour une utilisation au
contact de tissus humains ou animaux sans toxicité,
irritation, réponse allergique ou autre problème ou
complication excessifs, pour un rapport bénéfice/risque
raisonnable.
Le comprimé orodispersible multicouche selon
l'invention est particulièrement adapté pour administrer
des médicaments en association car il permet à la fois de
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diminuer le nombre d'unités à prendre chaque jour par le
patient et d'améliorer l'observance des traitements chez
les personnes ayant des difficultés à avaler.
Les associations sont particulièrement étudiées par
5 les laboratoires pharmaceutiques, celles citées ci-dessous
le sont à titre d'exemple sans aucun caractère limitant.
Les associations de principes actifs sont
particulièrement utiles dans le domaine de l'antalgie,
quand un effet de synergie est recherché, en combinant par
10 exemple la morphine, l'oxycodone, l'hydrocodone ou le
tramadol, avec un second antalgique tel que l'ibuprofène ou
le paracétamol ou dans le domaine des anti-inflammatoires,
en combinant le kétoprofène et le naproxène, ou le
diclofenac avec le misoprostol.
Il est également possible d'administrer conjointement
un analgésique opioïde, par exemple l'oxycodone ou la
morphine avec un antagoniste des récepteurs opioïdes, tel
que la naloxone ou la naltrexone, pour éviter la mauvaise
utilisation du médicament par des toxicomanes.
Dans le domaine des antiulcéreux, les associations
préférées combinent des agents antiulcéreux, par exemple un
inhibiteur de la pompe à protons tel que l'oméprazole ou le
lansoprazole, un inhibiteur des récepteurs H-2 tel que la
famotidine ou la ranitidine ou encore un agent antiacide.
Dans le domaine des hypocholestérolémiants et
antidiabétiques, il est possible de combiner entre elles
des molécules appartenant à des familles différentes, parmi
lesquelles les fibrates, par exemple le fénofibrate, les
biguanides, telles que la metformine, ou les statines,
telles que l'atorvastatine ou la simvastatine.
D'autres domaines sont particulièrement étudiés tels
que ceux des médicaments efficaces contre le virus du SIDA
ou les anticancéreux.
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La substance active, dont la taille peut-être comprise
entre 20pm et 1000pm, peut se présenter sous la forme de
poudre ou de microcristaux, ou sous la forme de granulés
obtenus par granulation, sèche, humide ou à chaud, ou bien
encore sous la forme de granules obtenus par montage sur
supports neutres, ou extrusion-sphéronisation.
Dans la suite de la description, le terme particule
active sera utilisé pour désigner indifféremment l'une ou
l'autre de ces formes sous lesquelles peut être mise en
oeuvre la substance active.
La substance active, initialement sous forme de poudre
ou de microcristaux, est utilisée à l'état sec pour la
granulation, et sous forme de solution ou suspension dans
un solvant aqueux ou organique pour le montage sur supports
inertes.
Le support inerte peut être constitué par tout
excipient inerte chimiquement et pharmaceutiquement,
existant sous forme particulaire, cristalline ou amorphe,
par exemple des dérivés de sucres tels que le lactose, le
saccharose, l'amidon hydrolysé (maltodextrines) ou encore
des celluloses.
Des mélanges tels que le saccharose et l'amidon, ou à
base de cellulose sont également utilisés pour la
préparation de supports inertes sphériques.
La dimension particulaire unitaire du support inerte
peut être comprise entre 50pm et 500pm, de préférence entre
90pm et 150pm.
La particule active peut en outre comprendre un ou
plusieurs excipients choisis dans le groupe comprenant les
agents liants, les diluants, les agents antistatiques, les
agents modifiant le micro-pH environnant et leurs mélanges.
L'agent liant est présent dans des proportions pouvant
aller jusqu'à 15% en poids, de préférence jusqu'à 10% en
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poids par rapport au poids des particules non enrobées et
peut être choisi dans le groupe comprenant notamment des
polymères cellulosiques, des polymères acryliques, des
povidones, des copovidones, des polyvinylalcools, l'acide
alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon
prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme
guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges.
Le diluant est présent dans des proportions pouvant
aller jusqu'à 95% en poids, de préférence jusqu'à 50% en
poids par rapport au poids des particules non enrobées et
peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les
dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose
microcristalline, les polyols et préférentiellement le
mannitol, les amidons seuls, les dérivés de sucres tels que
le lactose, et leurs mélanges.
L'agent antistatique est présent dans des proportions
pouvant aller jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à
3% en poids par rapport au poids des particules non
enrobées et peut être choisi dans le groupe comprenant
notamment la silice colloïdale, notamment celle
commercialisée sous la marque Aerosil , et
préférentiellement la silice précipitée, notamment celle
commercialisée sous le nom Syloïd FP244, le talc micronisé
ou non, et leurs mélanges.
. L'agent modifiant le micro-pH environnant peut être un
composé acide ou alcalin.
L'agent acide peut être constitué par tout acide
minéral ou organique, sous forme d'acide libre, d'anhydride
d'acide ou de sel d'acide.
Cet acide est choisi dans le groupe comprenant
notamment l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide
maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide
adipique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide
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glycolique, les alpha hydroxyacides, l'acide ascorbique et
les acides aminés, ainsi que les sels et dérivés de ces
acides.
Le composé alcalin est choisi dans le groupe
comprenant le carbonate de potassium, de lithium, de
sodium, de calcium, d'ammonium ou le carbonate de L-lysine,
le carbonate d'arginine, le carbonate de glycine sodique,
les carbonates sodiques d'acides aminés, le perborate de
sodium anhydre, le perborate effervescent, le monohydrate
de perborate sodique, le percarbonate de sodium, le
dichloroisocyanurate de sodium, l'hypochlorite de sodium,
l'hypochlorite de calcium, et leurs mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, le carbonate
est indifféremment un carbonate, un sesquicarbonate ou un
hydrogénocarbonate.
La quantité d'agent modifiant le micro-pH environnant
est comprise entre 0,5 et 20% en poids, par rapport au
poids des particules non enrobées, de préférence entre 5 et
15%, et de façon encore préférée entre 5 et 10% en poids
par rapport au poids des particules non enrobées.
Le cas échéant, la poudre, les microcristaux ou les
particules de substance active peuvent avantageusement être
enrobés d'une couche fonctionnelle dont la composition est
choisie en fonction des caractéristiques souhaitées,
notamment de masquage de goût et/ou de libération modifiée,
retardée ou prolongée.
La composition de l'enrobage est choisie en fonction
des caractéristiques physico-chimiques de chaque substance
active et est constituée d'au moins un polymère d'enrobage.
Le polymère d'enrobage peut être insoluble ou soluble
seulement à certaines valeurs de pH, et il est choisi
avantageusement dans le groupe comprenant les polymères
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cellulosiques, les polymères acryliques, les polymères
vinyliques et leurs mélanges.
Parmi les polymères cellulosiques, on choisira
avantageusement 1'éthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose
(HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), la
cellulose acétate, la cellulose acétatophtalate, l'hydroxy-
propylméthylcellulose phtalate, 1'hydroxypropyl-
méthylcellulose succinate phtalate, la cellulose acétate,
la cellulose acétate trimellitate, la cellulose acétate
butyrate, la carboxyméthylcellulose, seuls ou en mélange.
Parmi les polymères acryliques, on choisira
avantageusement le copolymère ammonio-méthacrylate
(Eudragit RL et RS), le polyacrylate (Eudragit NE) et le
polyméthacrylate (Eudragit E), le copolymère d'acide
méthacrylique, commercialisé sous le nom de marque
Eudragit L100 ou Eudragit L30D, Eudragit étant une
marque déposée par ROHM.
D'autres polymères sont par exemple le shellac, le
polyvinyl acétate phtalate, ou tout autre polymère,
utilisés seuls, en mélange, ou combinés séparément.
La composition d'enrobage est appliquée de préférence
par pulvérisation d'une solution, d'une suspension ou
encore d'une dispersion colloïdale du polymère d'enrobage
dans un solvant ou un mélange de solvants, pour former un
film continu recouvrant la totalité de la surface de chaque
particule, et ce, quel que soit son état de surface, en
quantité suffisante pour permettre d'obtenir, par exemple,
un masquage de goût efficace au moment de la prise du
médicament et pendant tout le temps de séjour des
particules enrobées dans la'cavité buccale.
L'épaisseur du film, qui est généralement comprise
entre 5 pm et 75 pm, dépend le plus souvent de la
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solubilité de la substance active au pH de la salive et du
caractère plus ou moins prononcé de son amertume.
Le polymère est appliqué à la surface des particules
de substances actives dans des proportions pouvant aller
5 jusqu'à 60%, de préférence jusqu'à 20%, calculé en gain de
poids par rapport à la masse de particules enrobées.
Le solvant choisi pour pulvériser le polymère
d'enrobage peut être l'eau, un solvant organique, tel que
l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le chlorure de
10 méthylène ou un mélange de solvants.
La composition d'enrobage comprend également de façon
optionnelle, un plastifiant, un agent tensioactif, un agent
antistatique et/ou un lubrifiant.
Le plastifiant est utilisé dans une proportion d'au
15 plus 40%, de préférence entre 15 à 30%, exprimé en poids
par rapport au poids sec de polymère et choisi dans le
groupe comprenant le triéthyl citrate, l'acétyltributyl
citrate, la triacétine, le tributyl citrate, le
diéthylphtalate, les polyéthylènes glycols, les
polysorbates, les glycérides mono-et diacétylés, et leurs
mélanges.
L'agent tensioactif est choisi parmi les tensioactifs
anioniques, cationiques, non ioniques ou amphotères.
L'agent antistatique est utilisé dans une proportion
d'au plus 10% en poids, de préférence comprise entre 0 et
3% en poids, de préférence inférieure à 1% en poids,
calculé par rapport au poids sec du polymère, dans le
groupe comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la
silice colloïdale (Aerosil(D200), la silice traitée
(Aerosil R972), ou la silice précipitée (Syloïd FP244) et
leurs mélanges.
Le lubrifiant est utilisé dans une proportion d'au
plus 10% en poids, de préférence entre 0 et 3% et de façon
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encore préférée, inférieure à 1% en poids, calculé par
rapport au poids sec du polymère et est choisi dans le
groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide
stéarique, le sodium stéaryl fumarate, les
polyoxyéthylèneglycols, le benzoate de sodium et leurs
mélanges.
La taille des particules enrobées est habituellement
comprise entre 50pm et 1000pm, de préférence entre 100pm et
800pm, de façon encore préférée entre 200 et 500pm, et est
déterminée par lés méthodes conventionnelles, par exemple à
l'aide d'un jeu de tamis d'ouverture de mailles calibrées,
ou par diffraction d'un laser.
La distribution granulométrique habituellement
préférée des particules enrobées, déterminée par l'une des
méthodes ci-dessus, est telle qu'au moins 80% en poids de
la population de particules enrobées à une taille comprise
entre 90pm et 500 }gym, et de façon encore préférée entre
150pm et 500 }gym, et avec une valeur de D50% comprise entre
200 et 400 pm.
Le mélange d'excipients présent dans chacune des
couches du comprimé est parfois appelé dans la suite de la
description excipients de compression par opposition
aux excipients utilisés pour la mise en forme des
particules de substance active.
Ce mélange comprend nécessairement au moins un agent
soluble, au moins un agent désintégrant et/ou au moins un
agent gonflant.
L'agent soluble est choisi parmi les sucres tels que
le saccharose, le lactose, le fructose, le dextrose, ou les
polyols de moins de 13 atomes de carbone tels que le
mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, le
lactitol, l'érythritol, seuls ou en mélange.
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L'agent soluble est utilisé dans une proportion
comprise entre 20 et 90% en poids, de préférence entre 30
et 60% en poids, calculée par rapport au poids de chaque
couche du comprimé.
L'agent soluble est utilisé sous sa forme directement
compressible, dont le diamètre moyen des particules est de
100pm à 500pm, ou sous la forme d'une poudre dont le
diamètre moyen des particules est inférieur à 100 pm,
ladite poudre étant utilisée seule ou en mélange avec le
produit directement compressible.
Chaque couche du comprimé peut comprendre un seul
agent soluble ou un mélange d'au moins deux agents
solubles, l'agent soluble pouvant dans tous les cas être
indifféremment utilisé sous sa forme directement
compressible ou sous forme de poudre non directement
compressible.
Le comprimé peut comprendre le même agent soluble dans
chacune des couches ou le même mélange d'agents solubles,
mais la composition peut également varier d'une couche à
l'autre, aussi bien en ce qui concerne la nature de l'agent
soluble, la taille des particules de celui-ci, ou, dans le
cas d'un mélange, le ratio de chacune des fractions.
Dans un premier mode de réalisation avantageux du
comprimé de l'invention, chaque couche du comprimé contient
un seul agent soluble utilisé sous sa forme directement
compressible.
Dans un second mode de réalisation avantageux du
comprimé de l'invention, chaque couche du comprimé contient
un mélange comprenant un agent soluble sous sa forme
directement compressible et le même agent soluble sous la
forme de poudre, les proportions respectives de la forme
directement compressible et de la poudre étant comprises
entre 99/1 et 20/80, de préférence entre 80/20 et 20/80.
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Dans un troisième mode de réalisation avantageux du
comprimé de l'invention, le comprimé contient le même agent
soluble ou le même mélange d'agents solubles dans chacune
des couches qui le compose.
L'agent de désintégration est choisi dans le groupe
comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique
réticulée désignée dans le métier par le terme
croscarmellose, les polyvinylpyrrolidones réticulées
désignées dans le métier par le terme crospovidones, et
leurs mélanges.
L'agent de désintégration est utilisé dans une
proportion comprise entre 1 et 20% en poids, de préférence
entre 5 et 15% en poids, dans le cas d'un mélange, chaque
agent de désintégration étant compris entre 0,5 et 15% en
poids, de préférence entre 5 et 10% en poids, calculée par
rapport poids de chaque couche du comprimé.
L'agent gonflant est choisi dans le groupe comprenant
la cellulose microcristalline, les amidons, les amidons
modifiés, tels que le carboxyméthylamidon ou le
glycolateamidon sodique, l'acide alginique ou l'alginate de
sodium, et leurs mélanges.
L'agent gonflant est utilisé dans une proportion
comprise entre 1 et 15% en poids calculée par rapport au
poids de chaque couche du comprimé.
Outre les excipients cités précédemment, chaque couche
du comprimé orodispersible de l'invention peut comprendre
de façon optionnelle, un lubrifiant, un agent
perméabilisant, un agent antistatique, un diluant insoluble
dans l'eau, un liant, un édulcorant, un arôme, un colorant,
des adjuvants.
Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le
stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le sodium stéaryl
fumarate, les polyoxyéthylèneglycols, le benzoate de
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sodium, une huile pharmaceutiquement acceptable, de
préférence la diméthicone ou la paraffine liquide, et leurs
mélanges.
Le lubrifiant est utilisé dans une proportion pouvant
aller jusqu'à 2% en poids, de préférence comprise entre
0,02 et 2% en poids, de façon davantage préférée comprise
entre 0,5 et 1% en poids, calculée par rapport au poids de
chaque couche du comprimé.
Dans une première variante, le lubrifiant est
incorporé en totalité au mélange d'excipients de
compression, dans une seconde variante, au moins une
fraction de ce lubrifiant est pulvérisée sur les parois de
la matrice et des poinçons au moment de la compression,
ladite fonction de lubrifiant étant alors sous la forme
d'une poudre, ou d'un liquide.
Les quantités de lubrifiant utilisées en phase interne
et/ou externe sont ajustées avec soin de façon à éviter
qu'un excès n'altère la cohésion des couches au moment de
la compression finale.
L'agent perméabilisant est choisi dans le groupe
comprenant notamment des silices ayant une grande affinité
pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée
plus connue sous le nom de marque Syloïd , les
maltodextrines, les (3-cyclodextrines et leurs mélanges.
L'agent perméabilisant est utilisé dans une proportion
pouvant aller jusqu'à 5%. en poids, calculée par rapport au
poids de chaque couche du comprimé.
L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe
comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la silice
colloïdale (Aerosil 200), la silice traitée (Aerosil R972),
ou la silice précipitée (Syloïd FP244) et leurs mélanges.
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L'agent antistatique est utilisé dans, une proportion
pouvant aller jusqu'à 5% en poids, calculée par rapport au
poids de chaque couche du comprimé.
Le diluant insoluble dans l'eau peut être choisi parmi
5 le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique ou une
cellulose microcristalline.
Son rôle est d'améliorer l'action de l'agent
désintégrant en augmentant la charge non soluble dans le
comprimé. Il est utilisé dans une proportion pouvant aller
10 jusqu'à 20% en poids, de préférence inférieure à 10% en
poids, calculée par rapport au poids de chaque couche du
comprimé.
Le liant est utilisé sous forme sèche et peut être un
amidon, un sucre, la polyvinylpyrrolidone ou la
15 carboxyméthylcellulose, seuls ou en mélange.
Il est utilisé de préférence dans une seule des
couches du comprimé et dans une proportion pouvant aller
jusqu'à 15% en poids, de préférence inférieure à 10% en
poids, calculée par rapport au poids de la couche dans
20 laquelle il se trouve.
L'édulcorant peut être choisi dans le groupe
comprenant notamment l'aspartam, l'acésulfame de potassium,
le saccharinate de sodium, la néohespéridine
dihydrochalcone, le sucralose, le monoammonium
glycyrrhizinate, et leurs mélanges.
Les arômes et les colorants sont ceux utilisés
habituellement en pharmacie pour la préparation de
comprimés.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré,
chaque couche présente une coloration différente de celle à
laquelle elle est accolée, de telle sorte que la structure
en couche du comprimé soit immédiatement visible.
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Des adjuvants peuvent également être ajoutés au
mélange, et sont choisis dans le groupe comprenant les
accélérateurs de désintégration, par exemple des acides
aminés ou des protéines, les agents ajusteurs de pH, les
systèmes permettant de produire une effervescence,
notamment générateurs de dioxyde de carbone du type de
ceux utilisés comme agents ajusteurs de pH, ou encore les
tensioactifs.
Dans une couche comprenant une substance
pharmaceutiquement active, la proportion de mélange
d'excipients par rapport à la substance active, enrobée ou
non, est habituellement comprise entre 0,4 et 10 de
préférence entre 1 à 5 parties en poids.
Dans un mode de réalisation avantageux du comprimé de
l'invention, chaque couche du comprimé comprend les mêmes
excipients de façon à ce que la désintégration du comprimé
de l'invention procure une sensation en bouche qui soit
identique à celle que procure un comprimé orodispersible
monocouche de même composition qualitative, et que le
patient ne perçoive aucune différence de vitesse de
désintégration entre les différentes couches constituant le
comprimé.
La composition quantitative de chaque couche, elle,
est ajustée pour tenir compte des teneurs de chaque
substance active.
Le rapport maximal de masse toléré entre la couche la
plus épaisse et la couche la moins épaisse est de 10/1.
Dans le cas où le rapport de dose entre la substance
active la plus dosée et la moins dosée est supérieur à 10,
la quantité de diluant est ajustée de telle sorte que le
rapport pondéral entre les couches soit ramené à une valeur
de 10. Le diluant est dans ce cas de préférence un agent
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soluble, de façon encore préférée un agent soluble sous une
forme directement compressible.
Les comprimés peuvent avoir un diamètre compris entre
6mm et 18 mm.
Leur forme peut être ronde, ovale, oblongue, présenter
une surface plate, concave ou convexe, et éventuellement
présenté des gravures.
Des poinçons de forme biconvexes sont avantageusement
utilisés.
Les comprimés ont de façon générale une masse comprise
entre 0,1 gramme et 2,0 grammes.
L'invention porte également sur le procédé de
préparation des comprimés multicouches précédemment
décrits.
Le procédé conforme à l'invention comprend les étapes
suivantes :
1. préparation d'au moins deux types de particules de
substances actives éventuellement enrobées ;
2. préparation d'au moins deux mélanges secs comprenant
chacun des excipients de compression et au moins un
type de particules de substance active ;
3. pré-compression d'au moins un des mélanges de poudres
obtenu ci-dessus ;
4. application sur le mélange ci-dessus d'un autre
mélange ;
5. pré-compression éventuelle ;
6. compression finale sur les couches pré-formées
obtenues précédemment,
les étapes 4 et 5 pouvant être répétées au moins une
fois selon le nombre de couches du comprimé.
Dans le cas d'un comprimé bicouche, le procédé conforme
à l'invention comprend les étapes suivantes :
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- préparation de deux types de particules de substance
active, éventuellement enrobées ;
- préparation de deux mélanges à sec comprenant chacun les
excipients de compression et les particules de substance
active préparées ci-dessus,
- pré-compression de l'un des mélanges ci-dessus de façon
à préformer la couche inférieure du comprimé,
- application sur la couche préformée du second mélange ;
- éventuellement, pré-compression du second mélange de
façon à préformer la couche supérieure du comprimé,
- compression finale.
Dans le cas d'un comprimé tricouche, le procédé
conforme à l'invention comprend les étapes suivantes :
- préparation d'au moins deux types de particules de
substance active, éventuellement enrobées ;
- préparation de trois mélanges à sec comprenant chacun
les excipients de compression et dont au moins deux
comprennent en outre les particules de substance active
préparées ci-dessus,
- pré-compression de l'un des mélanges ci-dessus de façon
à préformer la couche inférieure du comprimé,
- application sur la couche préformée d'un second
mélange ;
- pré-compression du second mélange de façon à préformer
la couche intermédiaire du comprimé,
- application sur la couche préformée du troisième
mélange ;
- éventuellement, pré-compression du troisième mélange de
façon à préformer la couche supérieure du comprimé,
- compression finale.
Dans un mode d'obtention préféré, la préparation de
chaque mélange comprend elle-même deux étapes, la première
Ataoe consistant à mélancter la substance active, enrobée ou
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non, avec tous les excipients de compression sauf le
lubrifiant interne, puis une seconde étape, dans laquelle
le lubrifiant est ajouté au premier mélange en totalité ou
en partie, la partie restante étant alors pulvérisée sur
les poinçons et /ou sur la face interne des matrices de
compression.
Lorsque la totalité du lubrifiant est pulvérisée sur
les poinçons et /ou sur la face interne des matrices de
compression la deuxième étape du mélange est alors bien
entendu supprimée.
Les étapes de pré-compression et de compression sont
réalisées sur une machine à comprimer alternative ou
rotative.
La pré-compression vise d'une part à pré-former la
couche en tassant le lit de poudre dans la matrice de
compression, et d'autre part à dégazer ledit lit de poudre,
en réorganisant les particules, de façon à éviter
l'apparition de clivage au moment de la compression finale,
clivage pouvant intervenir soit entre les couches, par
défaut d'adhésion, soit dans la couche elle-même.
Dans un comprimé dont les couches n'auraient pas la
même importance relative en masse et/ou en épaisseur, la
première couche pré-formée est celle dont la masse ou
l'épaisseur est la plus importante.
Les contraintes exercées lors de l'étape de pré-
compression peuvent varier de 0,5 à 5kN, et sont en général
5 à 10 fois inférieures aux contraintes exercées lors de la
compression finale.
Les contraintes exercées lors de l'étape de
compression peuvent varier de 5kN à 5OkN, de préférence de
5 kN à 15 kN.
La régulation des forces de pré-compression appliquées
sur les lits de poudres intervient selon deux modes
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possibles, le premier consiste à régler la force de
compression en fonction des variations mesurées par la
machine au niveau des hauteurs du lit de poudre dans la
matrice, le second consiste à régler le volume de
5 remplissage en fonction de la pression mesurée exercée par
les poinçons.
La dureté de ces comprimés est de préférence comprise
entre 1 et 10kp, plus préférentiellement entre 1 et 6kp,
mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne
10 (2.9.8), lkp étant égal à 9,8N.
La dureté du comprimé multicouche est adaptée de façon
à obtenir une friabilité, mesurée selon la méthode de la
Pharmacopée Européenne, inférieure à 2% en poids, de
préférence inférieure à 1% en poids, et à permettre un
15 temps de désintégration du comprimé dans la bouche sous
l'action de la salive, inférieur ou égal à 60 secondes, de
préférence inférieur ou égal à 40 secondes.
Dans le cas où le comprimé de l'invention contient une
substance active sous une forme enrobée, que ce soit pour
20 en masquer le goût ou pour retarder ou prolonger la
libération, la compression doit être réalisée de façon à
conserver un profil de dissolution identique entre les
particules de substances actives enrobées avant et après
compression, identique devant être compris comme ne
25 différant pas de plus de 15% en valeur absolue par rapport
au pourcentage de substance active libérée à chaque temps
de prélèvement dans les mêmes conditions de dissolution in-
vitro.
L'invention sera mieux comprise au moyen des exemples
de réalisation des comprimés conformes à l'invention. Ces
exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration et
de modes de réalisation avantageux de l'invention et n'en
constituent nullement une limitation.
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Excipients utilisés
Mannitol M 300 directement compressible : PARTECK
commercialisé par MERCK
Mannitol 60 poudre : Pearlitol 160C commercialisé par
Roquette Frères
Crospovidone : Kollidon CL commercialisé par BASF
Sucralose : commercialisé par McNeill
Aspartame : commercialisé par Nutrasweet
Arôme Rootbeer mint et arôme biscuit vanilla
commercialisés par Pharmarôme
Stéarate de magnésium : commercialisé par Peter
Graven.
Equipement
Le mélangeur est un mélangeur par retournement de
marque SONECO ou BSI de 60 1 ou 200 L.
La machine à comprimer utilisée dans les exemples 1, 2
et 3 est une presse COURTOY R292F équipée de 55 stations de
type B, dont seules 28 stations ont été utilisées.
La machine comprend un système de double alimentation
et peut être utilisée en double sortie lors d'une
compression à grande vitesse de comprimés monocouche ou en
simple sortie lors de la fabrication de comprimés bicouche.
La machine à comprimer utilisée dans les exemple 4 et
5 est une presse FETTE PT3090 équipée de 61 stations de
type B et 49 stations de type D.
EXEMPLE 1 : Comprimé orodispersible bicouche contenant 500
mg de paracétamol et 65 Mg de caféine.
1/ Mélanges
Le premier mélange de poudres (couche A) est préparé
selon la formule du tableau 1.
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Tableau 1
FORMULA f âP,L?}'
PARACETAMOL ENROBE 46,9
MANNITOL M300 21,5
MANNITOL 60 21,5
KOLLIDON CL 6,9
SUCRALOSE 1,0
ROOTBEER MINT FLAVOR 1,0
BISCUIT VANILLA FLAVOR 0,2
MAGNESIUM STEARATE 1,0
TOTAL 100
Les particules enrobées de paracétamol sont obtenues
par granulation et enrobage en lit d'air fluidisé.
La distribution granulométrique desdites particules
est déterminée par diffraction laser et présente les
caractéristiques suivantes :
98% en poids des particules enrobées ont une taille
comprise entre 150pm et 500 pm.
Un pré-mélange arômatisé constitué du mannitol 60, du
Kollidon CL, du sucralose et des arômes est préparé par
mélange des différents ingrédients dans les proportions
données dans le Tableau 1, pendant. 15 min à 10 tours par
minute.
A ce premier mélange est ajouté le mannitol M300 et
les granulés de paracétamol enrobé dans les proportions
données dans le Tableau 1.
Le temps de mélange est de 20 minutes à la vitesse de
10 tours/minute.
Le lubrifiant est ajouté au mélange ainsi obtenu par
mélange (étape de lubrification) pendant 2 minutes à la
vitesse de 10 tours/minute.
Le second mélange, comprenant la caféine enrobée et
les excipients de compression donnés dans le Tableau 2, est
préparé strictement selon le même protocole que celui
décrit ci-dessus pour le premier mélange.
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Tableau 2
%p
FORMtT44."'c
CAFEINE ENROBEE 42,3
MANNITOL M300 23,2
MANNITOL 60 23,2
KOLLIDON CL 7,4
SUCRALOSE 1,1
ROOTBEER MINT FLAVOR 1,1
BISCUIT VANILLA FLAVOR 0,2
GREEN COLOR 0,5
MAGNESIUM STEARATE 1,0
TOTAL 100
Les particules enrobées de caféine sont également
obtenues par granulation et enrobage en lit d'air fluidisé.
La distribution granulométrique desdites particules,
déterminée par diffraction laser, présente les
caractéristiques suivantes :
96% en poids des particules enrobées ont une taille
comprise entre 150p1m et 500 pin.
2/ Compression
La machine à comprimer est une presse COURTOY R292F
équipée de 55 stations de type B, dont seules 28 stations
ont été utilisées.
La première couche A (masse de 1200 mg) est tassée
sous une force de pré-compression de 4,8 kN, l'épaisseur
est déterminée pour obtenir une masse de 1200 mg.
Le mélange B (masse de 200 mg) est ensuite introduit
dans la matrice à la surface de la couche A.
Une pré-compression de 2,3 kN est appliquée, avant la
compression finale des deux couches successivement formées
sous une force de 15,3 kN, pour cibler une dureté de 50 à
60 N.
Les poinçons utilisés sont ronds, plats et
chanfreinés, de diamètre 16,5 mm.
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Les comprimés bicouches ainsi préparés ont une masse
théorique de 1400 mg et sont dosés à 500 mg de paracétamol
et 65 mg'de caféine.
La formule finale de chaque comprimé est la suivante
(tableau 3)
Tableau 3
FORMULE UNITAIRE (mg)
COUCHE A
PARACETAMOL ENROBE 563,5
MANNITOL M300 257,6
MANNITOL 60 257,6
KOLLIDON CL 82,6
SUCRALOSE 12,6
ROOTBEER MINT FLAVOR 11,8
BISCUIT VANILLA FLAVOR 2,4
MAGNESIUM STEARATE 11,9
S/TOTAL COUCHE A 1200,00
COUCHE ' B
CAFEINE ENROBES 846
MANNITOL M300 46,4
MANNITOL 60 46,4
KOLLIDON CL 14,8
SUCRALOSE 2,3
ROOTBEER MINT FLAVOR 2,1
BISCUIT VANILLA FLAVOR 0,4
GREEN COLOR 1,0
MAGNESIUM STEARATE 2,0
S/TOTAL COUCHE B 200,0
MASSE TOTALE DU COMPRIME 1400,0
Ces comprimés ont les caractéristiques physiques et
chimiques suivantes (tableau 4) :
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Tableau 4
MOYENNE
(CV)
Poids (mg) 1400,1
(n=16) (2,7%)
Dureté(N) 44,7
(n=10) (16,3%)
Désintégration en bouche Min : 20 s
(n= 6) Max : 35 s
EXEMPLE 2 : Comprimé orodispersible bicouche contenant 325
5 mg de paracétamol et 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol
(Tramadol HC1).
Un lot de 14000 comprimés bicouches est préparé de la
façon suivante.
10 1/ Mélange
Tous les mélanges sont préparés selon le même
protocole que l'exemple 1.
Le paracétamol enrobé présente des caractéristiques
15 granulométriques identiques à celles de l'exemple 1.
Le premier mélange (COUCHE A, masse de 800 mg)
comprend d'une part le paracétamol enrobé par 20% (calculé
en poids d'enrobage par rapport au poids des particules
enrobées) d'un mélange de polymères Eudragit
20 E100/Eudragit NE30D dans un rapport 67/33, et d'autre part
les excipients de compression dans les proportions données
dans le tableau 5.
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Tableau 5
FORMULE Å ("P /P )
PARACETAMOL ENROBE 46,0
MANNITOL M300 20,6
MANNITOL 60 20,6
KOLLIDON CL 9,4
ASPARTAME 1,9
ROOTBEER MINT FLAVOR 0,9
MAGNESIUM STEARATE 0,6
TOTAL 100
Le second mélange (COUCHE B), comprend d'une part le
chlorhydrate de tramadol enrobé par 35% (calculé en poids
d'enrobage par rapport au poids des particules enrobées)
d'éthylcellulose N7, et d'autre part les excipients de
compression dans les proportions données dans le tableau 6.
Les particules enrobées de tramadol sont obtenues par
granulation et enrobage en lit d'air fluidisé.
La distribution granulométrique desdites particules,
déterminée par diffraction laser, présente les
caractéristiques suivantes :
Des valeurs de D10%, D50%, et D90% respectivement égales
à 187 }gym, 330 pm et 530 pm.
Tableau 6
FORMUI~E (p /p )
TRAMADOL HCL ENROBE 28,3
MANNITOL M300 27,3
MANNITOL 60 27,3
KOLLIDON CL 12,4
ASPARTAM 2,5
ROOTBEER MINT FLAVOR 1,2
GREEN COLOR 0,5
MAGNESIUM STEARATE 0,5
TOTAL 100
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2/ Compression
La compression est réalisée à l'aide du même
équipement que celui utilisé à l'exemple 1.
Le dosage moyen théorique de chaque comprimé est de
325 mg de paracétamol et 37,5 mg de tramadol HC1.
La machine à comprimer est équipée de poinçons ronds,
plats et chanfreinés, de diamètre 15 mm.
La couche A (masse de 800 mg) est tassée sous une
force de pré-compression de 1,6 kN.
Le mélange de poudres de la couche B (masse de 200mg)
est ensuite introduit à la surface de la couche A pré-
tassée.
Une force de pré-compression de 0,8 kN est appliquée,
avant la compression finale des deux couches successivement
formées, sous une force de 10 kN, pour cibler une dureté de
50N.
Dans ce lot de 14 000 comprimés, chaque comprimé a la
composition finale suivante (tableau 7) :
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Tableau 7
FORMULE UNITAIRE, (mg)
COUCHE A
PARACETAMOL ENROBE 367,7
MANNITOL M300 165,0
MANNITOL 60 165,0
KOLLIDON CL 75,2
ASPARTAM 15,0
ROOTBEER MINT FLAVOR 7,5
MAGNESIUM STEARATE 4,6
S/TOTAL COUCHE A 800,00
COUCHE B
TRAMADOL HCL ENROBE 56,6
MANNITOL M300 54,6
MANNITOL 60 54,6
KOLLIDON CL 24,7
ASPARTAM 5,0
ROOTBEER MINT FLAVOR 2,5
GREEN COLOR 1,0
MAGNESIUM STEARATE 1,0
S/TOTAL COUCHE B 200,0
MASSE TOTALE COMPRIME 1000,0
Ces comprimés ont les caractéristiques physiques et
chimiques suivantes (tableau 8)
Tableau 8
MOYENNE
(CV}~.
Poids (mg) 1005,1
(n=16) (0.42%)
Dureté (N) 40.7
(n=10) (5.6%)
Désintégration in vitro Min : 12 s
(n= 6) Max : 28 s
Désintégration en bouche 20 à 35 s
(n =3)
Teneur en Paracétamol 326,7
(n = 3) (0,9%)
Teneur en tramadol 41,7
(n = 3) (1,6)
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EXEMPLE 3 : Comprimé orodispersible bicouche contenant 200
mg d'ibuprofène et 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol
(Tramadol HC1) .
Un lot de 14000 comprimés bicouches est préparé de la façon
suivante.
l/ Mélanges
Tous les mélanges sont préparés selon le même
protocole que dans l'exemple 1.
Les particules enrobées d'ibuprofène sont obtenues
par granulation et enrobage en lit d'air fluidisé.
La distribution granulométrique desdites particules,
déterminée par diffraction laser, présente les
caractéristiques suivantes :
Une valeur de D50% égale à 258 pin, 2% en poids des
particules ayant une taille inférieure à 90 pm et 1% en
poids de ces mêmes particules ayant une taille supérieure à
500 pm.
Le premier mélange (COUCHE A) comprend d'une part
l'ibuprofène enrobé par 13,7% (calculé en poids d'enrobage
par rapport au poids des particules enrobées)
d'éthylcellulose N7, et d'autre part et les excipients de
compression dans les proportions données dans le tableau 9.
Tableau 9
Fa (p/p).ÉMULE a
IBUPROFENE ENROBE 32,0
MANNITOL M300 27,0
MANNITOL 60 27,0
KOLLIDON CL 9,9
ASPARTAM 2,5
ROOTBEER MINT FLAVOR 1,0
MAGNESIUM STEARATE 0,6
TOTAL 100
CA 02528249 2005-12-02
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Le second mélange (COUCHE B), comprend d'une part le
chlorhydrate de tramadol enrobé par 35% (calculé en poids
d'enrobage par rapport au poids des particules enrobées)
d'éthylcellulose N7, et d'autre part et les excipients de
5 compression dans les proportions indiquées dans le tableau
l0.Les particules enrobées de tramadol ont des
caractéristiques de taille identiques à celle de l'exemple
2.
Tableau 10
FORMULE %(p/p~
TRAMADOL HCL ENROBE 28,3
MANNITOL M300 28,4
MANNITOL 60 28,4
KOLLIDON CL 10,4
ASPARTAM 2,6
ROOTBEER MINT FLAVOR 1,0
GREEN COLOR 0,5
MAGNESIUM STEARATE 0,4
TOTAL 100
2/ Compression
Le dosage moyen théorique est de 200 mg d'ibuprofène
et 37,5 mg de tramadol HCl.
La machine à comprimer est équipée de poinçons ronds,
plats et chanfreinés, de diamètre 15 mm.
La première couche A (masse de 800 mg) est tassée sous
une force de pré-compression de 1,6 kN.
Le mélange de poudres de la couche B (masse de 200 mg)
est ensuite introduit dans la matrice à la surface de la
couche A pré-formée.
Une force de pré-compression de 0,8 kN est appliquée,
avant la compression finale des deux couches successivement
formées sous une force de compression de 10 à 12kN, avec
pour cible une dureté de 50N.
Chaque comprimé a la composition finale suivante
(tableau 11)
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Tableau 11
FORMUI.,E UNITAIRE (mg)
COUCHE A
IBUPROFENE ENROBE 255,6
MANNITOL M300 216,4
MANNITOL 60 216,4
KOLLIDON CL 79,1
ASPARTAM 19,8
ROOTBEER MINT FLAVOR 7,9
MAGNESIUM STEARATE 4,8
S/TOTAL COUCHE A 800,0
COUCHÉ B
TRAMADOL HCL ENROBE 56,60
MANNITOL M300 56,78
MANNITOL 60 56,78
KOLLIDON CL 20,76
ASPARTAM 5,18
ROOTBEER MINT FLAVOR 2,08
GREEN COLOR 1,00
MAGNESIUM STEARATE 0,84
S/TOTAL COUCHE B 200,0
MASSE TOTALE COMPRIME 1000,0
Ces comprimés ont les caractéristiques physiques et
chimiques suivantes (tableau 12) :
Tableau 12
MOYENNE
(CV)
Poids (mg) 998,5
(n=20) (0,4%)
Dureté (N) 50,9
(n=10) (8,0%)
Désintégration in vitro Min : 14 s
(n= 6) Max : 20 s
Désintégration en bouche 30 à 35 s
(n = 3)
Teneur en ibuprofène 205,1
(n = 3) (0,6%)
Teneur en tramadol 38,3
(n = 3) (0,3%)
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EXEMPLE 4 Comprimé orodispersible bicouche contenant
500 mg de paracétamol et 65 mg de caféine
1/ Mélanges
Le premier mélange de poudres (couche A) est préparé selon
la formule du tableau 13.
Tableau 13
FORMULE (% p/p)
PARACETAMOL ENROBÉ 47,2
MANNITOL M300 21,6
MANNITOL 60 21,6
KOLLIDON CL 6,9
SUCRALOSE 1,1
ROOTBEER MINT FLAVOUR 1,0
BISCUIT VANILLA FLAVOUR 0,2
STEARATE DE MAGNESIUM INTERNE 0,4
TOTAL 100
Le second mélange comprend la caféine enrobée et les
excipients de compression dans les proportions indiquées
dans le tableau 14.
Tableau 14
FORMULE (% p/p)
CAFÉINE ENROBÉE 42,5
MANNITOL M300 23,3
MANNITOL 60 23,3
KOLLIDON CL 7,5
SUCRALOSE 1,2
ROOTBEER MINT FLAVOUR 1,1
BISCUIT VANILLA FLAVOUR 0,2
GREEN COLOUR 0,5
STEARATE DE MAGNESIUM 0,4
TOTAL 100
Le deux mélanges sont préparés selon le même protocole que
celui de l'exemple 1.
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Les particules enrobées de paracétamol et de caféine ont
les mêmes caractéristiques granulométriques que celles de
l'exemple 1
2/ Compression
33 stations (parmi les 49 stations de type D de la
machine à comprimer PT 3090) sont équipées de poinçons
ronds en forme de fossettes de 17 mm de diamètre.
On utilise une lubrification externe de stéarate de
magnésium pour lubrifier les poinçons et les matrices.
La première couche A (masse de 1800 g) est tassée sous
une force de précompression de 2,2 kN, l'épaisseur étant
déterminée pour avoir une masse de 1200 g.
Le mélange B (masse de 200 g) est alors introduit dans
la matrice à la surface de la couche A.
Une précompression de 11,2 kN est appliquée avant la
compression finale des deux couches successivement formées,
sous une force de 15,3 kN, pour cibler une dureté de 70 N.
89 438 comprimés sont préparés avec une vitesse
maximale de fabrication des comprimés de 80000
comprimés/heure.
Les comprimés ainsi préparés ont une masse théorique
de 1400 mg et contiennent une dose de 500 mg de paracétamol
et une dose de 65 mg de caféine.
La composition finale de chaque comprimé est comme
suit
CA 02528249 2005-12-02
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Tableau 15
Formule unitaire (mg)
COUCHE A
PARACETAMOL ENROBÉ 556,9
MANNITOL M300 259,2
MANNITOL 60 259,2
KOLLIDON CL 83,0
SUCRALOSE 12,7
ROOTBEER MINT FLAVOUR 11,9
BISCUIT VANILLA FLAVOUR 2,4
STEARATE DE MAGNESIUM 4,7
S/TOTAL COUCHE A 1200,00
COUCHE B
CAFÉINE ENROBÉE 84,6
MANNITOL M300 46,4
MANNITOL 60 46,4
KOLLIDON CL 14,8
SUCRALOSE 2,3
ROOTBEER MINT FLAVOUR 2,1
BISCUIT VANILLA FLAVOUR 0,4
GREEN COLOUR 1,0
STEARATE DE MAGNESIUM 2,0
S/TOTAL COUCHE B 200,00
MASSE TOTALE DU COMPRIMÉ 1400,00
Ces comprimés ont les caractéristiques physiques et
chimiques suivantes (tableau 16)
Tableau 16
MOYENNE (CV)
Poids (mg) 1390,2
(n = 20) (1,9%)
Dureté (N) 70,7
(n = 10) (5,4%)
Désintégration en bouche 30 s
(n = 6)
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ELLE 5 Comprimé orodispersible bicouche contenant
325 mg de paracétamol et 37,5 mg de chlorohydrate de
tramadol (tramadol HC1)
5 1/ Mélange
Tous les mélanges sont préparés conformément à la
première étape de l'exemple 2.
Les particules enrobées de paracétamol et de tramadol ont
10 les mêmes caractéristiques granulométriques que celles de
l'exemple 2.
2/ Compression
15 Les poinçons sont ronds, convexes (rayon de 25 mm)
avec un diamètre de 16 mm.
La machine à comprimer (FETTE PT 3090) est équipée de
61 poinçons ronds convexes (rayon de 25 mm) avec un
diamètre de 16 mm.
20 On utilise une lubrification externe de stéarate de
magnésium pour lubrifier les poinçons et les matrices.
La couche A (masse de 800 mg) est tassée sous une
force de précompression de 2,3 kN.
Le mélange de poudres de la couche B (masse de 200 mg)
25 est ensuite introduit à la surface de la couche A
prétassée.
Une force de précompression de 13,0 kN est appliquée
avant la compression finale des deux couches successivement
fumées, sous une force de 37,1 kN, pour cibler une dureté
30 de 50 N.
93777 comprimés sont préparés avec une vitesse
maximale de fabrication des comprimés de 110 000
comprimés/heure.
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Les comprimés bicouches ainsi préparés ont une masse
théorique de 1000 mg et contiennent une dose de 325 mg de
paracétamol et une dose de 37,5 mg de tramadol HCl.
Chaque comprimé a la composition finale
suivante (tableau 17) :
Tableau 17
Formule unitaire (mg)
COUCHE A
PARACETAMOL ENROBÉ 368,5
MANNITOL M300 164,5
MANNITOL 60 164,5
KOLLIDON CL 75,2
ASPARTAME 15,0
ROOTBEER MINT FLAVOUR 7,5
STEARATE DE MAGNESIUM 4,8
S/TOTAL COUCHE A 800,0
COUCHE B
TRAMADOL HCl ENROBÉ 56,6
MANNITOL M300 54,6
MANNITOL 60 54,6
KOLLIDON CL 24,7
ASPARTAME 5,0
ROOTBEER MINT FLAVOUR 2,5
GREEN COLOUR 1,0
STEARATE DE MAGNESIUM 1,0
S/TOTAL COUCHE B 200,0
MASSE TOTALE DU COMPRIMÉ 1000,0
Les comprimés ont les caractéristiques physiques et
chimiques suivantes (tableau 18) :
CA 02528249 2005-12-02
WO 2004/110411 PCT/FR2004/001400
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Tableau 18
MOYENNE (CV)
Poids (mg) 991,4
(n = 20) (0,6%)
Dureté (N) 51,7
(n = 10) (518%)
Friabilité (%) 0,06
(n = 10)
Désintégration en bouche 20 s
(n = 6)
