Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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Gel dépigmentant hydroalcoolique
comprenant du méquinol et de l'adapalène
L'invention se rapporte à une composition dépigmentante pour application
cosmétique ou
pharmaceutique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable du
méquinol
(4-hydoxyanisol), de l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-
2-
naphthanoique) notamment sous forme dispersée, sous la forme d'un gel ou gel-
crème
hydroalcoolique.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de
l'hyperpigmentation
cutanée, les dérivés phénoliques tels que le méquinol et ses dérivés restent
depuis des
décennies parmi les actifs les plus efficaces.
Cependant, les dérivés phénoliques sont connus pour leur sensibilité à
l'oxydation et à la
chaleur entraînant un brunissement rapide des formulations, pouvant parfois
aller jusqu'à
leur déphasage.
Par ailleurs, l'adapalène étant très peu soluble dans l'eau, il est nécessaire
de le disperser
dans la composition formulaire et donc la sédimentation possible de ce produit
actif est le
problème majeur rencontré lorsqu'il doit être inclus dans une formulation.
Ainsi, la
difficulté réside dans le fait d'obtenir une formulation à la fois
suffisamment fluide, ayant
une certaine viscosité pour maintenir le produit en suspension et ne pas
couler, et
contenant de l'adapalène en suspension.
Dans la présente invention, la mise en suspension de l'adapalène est réussie
grâce à la
forme gel ou gel-crème hydroalcoolique et à l'emploi de gels de carbomer et de
tensio-
actifs mouillants afin de palier aux problèmes de sédimentation.
Dans l'art antérieur, les sels de sulfites sont classiquement utilisés pour
diminuer le
problème de brunissement des formulations. Cependant, ils peuvent altérer la
viscosité
des formulations sensibles aux électrolytes.
Notamment, les sels de sulfites sont connus pour casser les gels de carbomer,
ce qui se
traduit par une chute du pouvoir viscosant des gélifiants et par la même
entraîne une
sédimentation des actifs.
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Il existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique
contenant du mequinoi et de l'adapalène, dont la formulation est stable
physiquement (sans séparation de phase et sans chute significative de
viscosité)
et chimiquement (sans modification de la stabilité des actifs) et qui optimise
la
pénétration de l'adapalène et du méquinol dans la peau.
La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'une formulation
sous forme de gel ou gel-crème hydroalcoolique contenant les excipients tels
que
décrits dans la présente demande, donne de bons résultats de stabilité
physique
io et chimique des composés actifs. Il offre en outre un excellent compromis
entre
stabilité, notamment à la température et à l'oxydation, efficacité, innocuité
et
cosméticité.
En effet, le gel ou le gel-crème hydroalcoolique, de par sa composition et
notamment par la présence de 2 à 10% d'alcool, garantit à la fois la stabilité
de la
composition et de ses composants ainsi que l'innocuité de celle-ci.
De plus, le suivi de stabilité des formulations présentées dans les exemples
ci-
après montre que l'association des composés actifs avec les sels de sulfite et
2o notamment le métabisulfite de sodium et le sulfite de sodium, l'EDTA et
l'alcool
(éthanol) diminue considérablement le brunissement du mequinoi. En absence
des sulfites, on observe un brunissement à 55 C dès 1 mois de stabilité et en
l'absence de l'ensemble des composés cités ci-dessus, le brunissement
intervient
en quelques jours à 55 C.
La solution au problème de la chute du pouvoir viscosant des carbomers,
affecté
par les sels de sulfite, pour mettre l'adapalène en suspension, réside dans le
fait
d'ajouter aux formulations d'autres agents gélifiants.
Le ou les gélifiant(s) choisi(s), seuls ou en association, doivent avoir les
propriétés
suivantes :
- gélifier une phase aqueuse, afin de former un gel aqueux suffisamment rigide
pour que le produit final ne s'écoule pas lors du renversement du récipient ;
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- apporter une viscosité suffisamment importante pour permettre de maintenir
en
suspension l'adapalène ;
- être peu sensible aux électrolytes, c'est-à-dire ne pas perdre leur
propriété de
gélification en présence d'électrolytes ;
- ne pas se déstructurer ni dans le temps, ni aux différentes températures de
stockage (4 C - température ambiante (Ta) - 40 C).
Les formulations présentées dans les exemples ci-après montrent que la
dispersion de l'adapalène est aisée et reste homogène dans le temps, aidée par
le
lo réseau formé par les agents gélifiants et par l'ajout d'un tensioactif
mouillant.
Notamment, la stabilité de la phase active des compositions selon l'invention
explique en particulier l'efficacité du produit.
La demanderesse a également mis en évidence que l'action dépigmentante du
mequinol est augmentée de manière synergique par la présence de l'adapalène
dans la composition. En effet, les résultats présentés dans les exemples
montrent
que l'association donne avantageusement un effet dépigmentant plus rapide et
plus efficace.
2o La demanderesse a également mis au point un procédé de fabrication de la
composition selon l'invention.
L'invention se rapporte donc à une composition dépigmentante comprenant, dans
un milieu physiologiquement acceptable, du mequinol et de l'adapalène,
caractérisée en ce qu'il s'agit d'un gel ou un gel crème hydroalcoolique.
On entend par milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec
la
peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Par composition dépigmentante, on entend toute composition comprenant au
moins un agent actif ayant une activité dépigmentante de la peau. Cette
activité
permet de diminuer la pigmentation déjà existante de la peau.
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Par gel hydroalcoolique, on entend un gel aqueux contenant de l'alcool, de
l'eau et
au moins un agent gélifiant.
Par gel-crème hydroalcoolique, on entend un gel aqueux contenant une phase
s aqueuse, une faible proportion (de 0 à 20 % et de préférence 10 %) de phase
grasse, et de l'alcool, ladite phase aqueuse contenant un agent gélifiant
pouvant
former un réseau piégeant les gouttelettes huileuses et les maintenant en
suspension.
Le gel-crème hydroalcoolique est une formulation qui allie les avantages d'un
gel
lo (facilité d'application, libération rapide de l'actif, fraîcheur à
l'application) à ceux
d'une crème (confort de la peau dû à la faible proportion de phase grasse, pas
de
sécheresse cutanée).
La composition selon l'invention contient préférentiellement de 2 à 10%
d'alcool et
15 de manière préférée 5 %.
Parmi les alcools, on peut citer à titre non limitatif, l'éthanol,
l'isopropanol, le
butanol. L'éthanol étant particulièrement préféré.
2o Avantageusement, la composition selon l'invention comprend également un
chélatant, un agent tensioactif mouillant et un ou plusieurs agents
gélifiants.
La composition selon l'invention contient également un ou plusieurs des
ingrédients suivants :
25 a) un carbomer ;
b) un ou plusieurs autres agents gélifiants ;
c) un agent antioxydant ;
d) une phase huileuse ;
e) un agent humectant/émollient ;
30 f) un agent anti-irritant ;
g) un agent neutralisant du pH
h) un agent conservateur.
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De préférence, le gel ou gel-crème hydroalcoolique selon la présente invention
comprend un carbomer et un ou plusieurs autres agents gélifiants ou ledit
carbomer et un ou plusieurs autres carbomers: En effet, comme mentionné plus
haut, ces composés assurent une viscosité convenable à la composition, tout en
5 maintenant l'adapalène en suspension.
Parmi les carbomers et autres gélifiants possibles, on peut citer à titre
d'exemples
non limitatifs, le carbomer 1382 vendu sous le nom de Carbopol 1382 par la
société BF Goodrich ou l'acrylate/C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer, vendu
lo sous le nom de Pemulen TR1 par la société BF Goodrich, la gomme de xanthane
telle que le Keltrol T vendu par la société Kelco, le carbopol 980, le
carbopol 981,
le carbopol Ultrez 10, le carbopol EDT 2020, le carbopol 974,
l'hydroxypropylcellulose tel que le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX
250 par la société Aqualon, et le l'Acrylamide/Sodium Acryloyldimethyltaurate
Copolymer and Isohexadecane and polysorbate 80 vendu sous le nom de
Simulgel 600 par la société Seppic.
Parmi les agents gélifiants, on peut citer de manière préférée l'association
du
carbomer/ acrylate/C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer avec la gomme xanthane
et l'hydroxyethylcellulose ou encore l'association carbomer 1382 avec la gomme
xanthane et le carbomer 981.
Parmi les agents antioxydants, on peut citer à titre d'exemples non
limitatifs,
l'acide ascorbique et ses sels, les tocophérois et les sels de sulfites tels
que le
métabisulfite de sodium, le sulfite de sodium.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par
exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles
de
silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de
paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82,
Marcol
152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme,
l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
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Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squaiene, l'huile de
poisson,
l'huile de vison.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl
isononanoate
comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France,
le
diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la
société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de
Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que
Miglyol 812 vendu par la société Huls / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu
io sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit
vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le
produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles
ou
synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de
chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
Pour la composition dépigmentante de type gel-crème hydoalcoolique selon
l'invention, les huiles de paraffine et plus particulièrement le Marcol 152
sont
préférées.
Pour une meilleure dispersion de l'adapalène, la composition selon l'invention
comprend avantageusement un ou plusieurs agents tensioactifs mouillants dans
des concentrations de 0,01 à 10% et préférentiellement de 0,1 à 5 %.
De préférence, il s'agit de tensioactifs ayant une HLB (Hydrophilic Lipophilic
Balance) de 7 à 9, ou bien des tensioactifs non ioniques de type copolymères
polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés.
Parmi les tensio-actifs mouillants, on peut citer de manière non limitative,
les
composés de la famille des Poloxamers et plus particulièrement le Poloxamer
124
et le Poloxamer 182.
L'agent tensioactif mouillant particulièrement préféré est le Poloxamer 124.
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On peut citer comme exemple d'agent chélatant, l'acide éthylènediamine
tétracétique (EDTA), l'edetate calcium disodium, l'edetate de sodium, le
disodium
edetate et préférentiellement le disodium edetate et I'EDTA.
La composition peut comprendre en outre des additifs usuellement utilisés dans
le
domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel qu'un agent neutralisant, un agent
humectant et/ou co-solvant, un agent émollient, un agent apaisant, un
conservateur, un agent correcteur de pH ou leurs mélanges.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés
lo complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés
avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou
substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20
%
en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents humectants/émollients la glycérine, le
sorbitol, le propylène glycol.
On peut citer comme co-soivant le macrogol 400.
Des anti-irritants et/ou agents apaisants peuvent également être ajoutés
dans
les formulations, tels que le strontium nitrate, le beurre de karité, le sel
de
potassium de l'acide 18 beta-glycyrrhetinique, l'acide dipotassium
glycyrrhizate, le
tea tree oil, l'enoxolone , l'alpha-tocopherol acetate, l'allantoine, le talc.
On peut citer comme exemples d'agent neutralisant du pH pour obtenir un pH
adéquat, une base aminée telle que la triéthanolamine, la diéthanolamine, la
trométhamine, le trométhamol ou bien d'autres bases telle que l'hydroxyde de
sodium
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On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le
phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou
leurs
mélanges.
Cependant, la composition préférée selon l'invention ne contient
avantageusement aucun conservateur.
Les agents actifs selon l'invention sont le méquinol (4-hydroxyanisol) ainsi
que ses
précurseurs et/ou dérivés et l'adapalene (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-
méthoxyphényl]-2-naphthanoique) notamment sous forme dispersée, ainsi que
lo ses précurseurs et/ou dérivés auxquels il est possible d'adjoindre d'autres
agents
comme cela est explicité précédemment. Par forme dispersée, on entend la
répartition d'un solide de granulométrie variable dans un milieu liquide.
Bien entendu, la quantité des agents actifs dans la composition selon
l'invention
dépendra de l'association choisie et donc particulièrement de la qualité du
traitement désiré. De préférence, la quantité d'adapalène est comprise entre
0.0001 et 20%, préférentiellement entre 0.001 et 10%.
La composition de type gel ou gel-crème hydroalcoolique selon l'invention
offre
une bonne tolérance cutanée. Son étalement est avantageusement plus aisé
qu'une émulsion visqueuse et laisse une sensation de fraîcheur agréable.
Plus particulièrement, l'invention est un gel ou un gel-crème hydroalcoolique
à
visée dépigmentante comprenant un ou plusieurs des ingrédients suivants :
- de 0,01 à 5 % de mequinol ;
- de 0,10 à 2 % d'adapalène ;
- de 2 à 10 % d'éthanol ;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0 à 1% d'un agent antioxydant ;
- de 0,01 à 20 % de chélatant ;
- de 0 à 20 % d'une phase huileuse.
Une composition préférée selon l'invention comprend :
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-2%demequinol;
- 0,10 à 2 % d'adapalène ;
- 5 % d'éthanol ;
- de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0,1 à 0,5 % d'un agent antioxydant ;
-0,10%EDTA;
- de 0 à 15 % d'une phase huileuse.
Une composition particulièrement préférée selon l'invention comprend :
lo - 2 % de mequinol ;
- 0,10 % d'adapalène ;
-5%d'éthanol;
- 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- 0,1 à 0,4 % d'un agent antioxydant et préférentiellement de sels de sulfites
;
-0,10%deEDTA;
- de 5 à 15 % d'une phase huileuse.
La présente invention se rapporte aussi à une composition définie telle que
précédemment et contenant un filtre solaire chimique ou physique.
Par filtres solaires, on entend un filtre solaire chimique ou physique et
leurs
mélanges, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs les filtres solaires
physiques tels que le dioxyde de titane, l'oxyde de zinc et les filtres
solaires
chimiques tels que I'octocrylene, l'ethylhexyl methoxycinnamate, I'octyl
salicylate,
l'avobenzone, l'oxybenzone, l'ecamsule, le drometrizole trisiloxane.
Chaque filtre solaire pourra être ajouté à une concentration allant de 0,001 à
20 %
en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence entre
0,001
et 5 %.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite
précédemment à titre de médicament.
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L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition
de type gel ou gel-crème hydroalcoolique comprenant successivement les étapes
suivantes :
a) préparer une phase formulaire avec l'eau et placer sous agitation Rayneri,
puis
5 verser le chélatant et laisser sous agitation jusqu'à dissolution ;.
b) chauffer le mélange de l'étape a) à 60 C et y saupoudrer le ou les agents
gélifiants en maintenant sous agitation jusqu'à homogénéité ;
c) laisser le mélange revenir à température ambiante en maintenant sous
agitation Rayneri ;
lo d) préparer dans un bécher annexe, une première phase active comprenant le
mequinol et l'alcool, placée sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation
complète ;
e) ajouter cette première phase active, à la phase formulaire revenue à
température ambiante et maintenue sous agitation ;
f) préparer dans un bécher annexe, une seconde phase active comprenant
l'adapalène, le tensioactif mouillant et l'agent humectant placés sous
agitation
jusqu'à obtenir une dispersion lisse et homogène ;
g) ajouter ensuite cette deuxième phase active, à la phase formulaire revenue
à
température ambiante et maintenue sous agitation ;
2o h) neutraliser avec un agent neutralisant pour obtenir le pH souhaité sous
agitation Rayneri ;
i) ajouter les agents anti-oxydants à la phase formulaire maintenue sous
agitation.
La vérification du pH natif du mélange est faite et sa correction éventuelle
est
effectuée avec une solution d'un agent neutralisant.
L'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire en fonction de leur
nature
chimique au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-dessus.
Selon un mode particulier de réalisation du procédé de l'invention, un
humectant
et/ou un anti-irritant peuvent optionnellement être ajouter dans l'étape a) en
même
temps que le chélatant.
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Dans un autre mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, une
phase
grasse obtenue en mélangeant une huile, un tensio-actif et un conservateur
chauffés au bain marie à 60 C est introduite dans la phase formulaire obtenu à
l'issue de l'étape b).
En fonction des caractéristiques physico-chimiques du filtre solaire, l'homme
du
métier prendra soin de l'incorporer au cours d'une des étapes définies ci-
dessus.
On entend par phase formulaire, le mélange d'un groupe d'ingrédients
introduits
io ensemble dans une phase unique.
On entend par phase active, une phase formulaire contenant un ou plusieurs
actifs.
is L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle
composition telle
que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition
telle que
décrite précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique
destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques
liées à
2o des désordres de la pigmentation.
Les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien au
traitement
et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de
la
pigmentation tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo
sénile, le
25 vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-
inflammatoires dues à
une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de
contact,
les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les
hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou
toutes autres lésions hyperpigmentaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le
domaine cosmétique, en particulier pour prévenir et/ou pour lutter contre les
effets
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néfastes du soleil et/ou contre le vieillissement photo-induit ou
chronologique de la
peau et des phanères.
Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans
l'hygiène
corporelle et capillaire.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non
thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect
de
surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses
phanères un
l.o gel ou un gel-crème hydroalcoolique selon l'invention comprenant du
mequinol et
de l'adapalène, et éventuellement un filtre solaire.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les
compositions
selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples
illustrant la
stabilité des compositions selon l'invention, sont également décrits.
EXEMPLES
2o Dans les compositions ci-après (exemples 1, 3, 5, 7, 9 et 11), les
proportions des
différents constituants sont exprimés en pourcentage en poids par rapport au
poids total de la composition.
Exemple 1 : formulation gel
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Glycérine 5.00
Xanthan Gum 0.40
3o Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.60
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Phenoxyéthanol 1.00
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Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.10
Triéthanolamine 1.30
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.20
Sodium sulfite 0.20
La formulation gel est préparée selon le procédé suivant :
a) phase formulaire :
Dans le bécher de réception introduire l'eau majoritaire et placer sous
agitation Rayneri.
Y verser le chélatant, l'anti-irritant et la glycérine puis laisser sous
agitation
1s jusqu'à dissolution.
Chauffer à 60 C pour faciliter la dispersion des agents gélifiants.
Saupoudrer dans la phase formulaire le ou les agents gélifiant(s) et maintenir
l'agitation jusqu'à homogénéité.
Puis laisser revenir à température ambiante (TA) en maintenant l'agitation.
b) phase active
= dans un bécher annexe peser le dépigmentant et l'éthanol puis placer sous
agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète ;
= enfin ajouter à la phase formulaire revenu à température ambiante (TA), sous
agitation Rayneri ;
= dans un bécher annexe peser l'adapalène, le propylène glycol et le
poloxamer 124 puis placer sous agitation ultra-turax à 20500 tr/mn pendant
15 min jusqu'à obtenir une dispersion homogène et lisse ;
= enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri.
c) Neutraliser avec une base de manière à obtenir un pH de 6+/- 0,3 sous
agitation Rayneri.
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d) Enfin ajouter les anti-oxydants à la phase formulaire sous agitation
Rayneri.
Exemple 2: stabilité physique et chimique de la formulation gel selon
l'exemple 1
La stabilité physique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée
pendant
3 mois à température ambiante (TA), à 4 C, à 40 C et à 55 C :
lo Caractéristiques de la formulation à TO :
Aspect Gel Fluide et 3000 tr/min conforme
5,93 macroscopique Blanc
pH Aspect Dispersion Centrifugation 10000 tr/min conforme
microscopique homogène de
l'Adapalène
T1 mois T2 mois T3 mois
pH 5.69 5.41 5.35
TA centri Conforme Conforme Conforme
Aspect
Conforme Conforme Conforme
macroscopique
Aspect
Conforme Conforme Conforme
macroscopique
4 C
Aspect
Conforme Conforme Conforme
microscopique
Aspect
Conforme Conforme Conforme
40 C macroscopique
Aspect
Conforme Conforme Conforme
microscopique
55 C Aspect Conforme, plus Conforme, plus Conforme, plus
macroscopique fluide qu'à 4 C fluide qu'à 4 C fluide qu'à 4 C
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L'indication conforme veut dire que les caractéristiques de la composition
mesurée
à 1, 2 ou 3 mois sont conformes à celles obtenues à TO.
La stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée par
HPLC
5 sur3moisàTAetà40 C:
TA 40 C
TO Méquinol : 94,4% Méquinol :1
Adapalène : 92,6% Adapalène :/
TA 40 C
T1 M Méquinol : 96,6% Méquinol : 93,9%
STABILITE Adapalène : 91,7% Adapalène : 92,6%
Chimique TA 40 C
T2 M Méquinol : 93,6% Méquinol : 93,8%
Adapalène : 93,0% Adapalène :93,%
TA 40 C
T3 M Méquinoi : 93,9% Méquinol : 93,5%
Adapalène : 92,8% Adapalène : 94,0%
Les résultats montrent que cette composition est stable physiquement et
chimiquement pendant 3 mois et à toutes températures.
1o De plus, aucun brunissement de la formule à 40 C n'est observé au bout de 3
mois.
Exemple 3 : formulation gel-crème
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Glycérine 5.00
Xanthan gum 0.40
2o Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.60
Mineral oil 10.00
Ceteareth 20 0.50
Phenoxyéthanol 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
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Adapalène 0.20
Triéthanolamine 0.40
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.20
s Sodium sulfite 0.20
La formulation gel-crème est préparée selon le procédé suivant :
a) phase formulaire aqueuse :
Dans le bécher de réception introduire l'eau majoritaire et placer sous
agitation
Rayneri.
Y verser le chélatant, l'anti-irritant et la glycérine puis laisser sous
agitation
jusqu'à dissolution.
Chauffer à 60 C pour faciliter la dispersion des gélifiants.
Y Saupoudrer le ou les gélifiants et maintenir l'agitation jusqu'à
homogénéité.
b) Phase grasse :
Dans un bécher annexe peser l'huile minérale, le tensio-actif et le
conservateur.
Chauffer au bain-marie à 60 C.
Puis incorporer à la phase aqueuse a) sous agitation Rayneri suffisante.
Laisser revenir l'émulsion à température ambiante.
c) phase active
= dans un bécher annexe peser le mequinol et l'éthanol puis placer sous
agitation
magnétique jusqu'à solubilisation complète ;
= enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri ;
= dans un bécher annexe peser l'adapalène, le propylène glycol et le poloxamer
124 puis placer sous agitation ultra-turax à 20500 tr/mn pendant 15 min
jusqu'à
obtenir une dispersion homogène et lisse ;
= enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri.
d) Neutraliser avec une base de manière à obtenir le pH souhaité sous
agitation
Rayneri.
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e) Enfin ajouter la solution de sulfites à la phase formulaire sous agitation
Rayneri.
Exemple 4: stabilité physique et chimique de la formulation gel-crème selon
l'exemple 3
La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 3 est
mesurée
lo par HPLC pendant 3 mois à température ambiante (TA) et à 40 C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
Aspect Gel crème blanc et 3000 Exudat
macroscopique brillant Centri tr/min
pH 5,80 Tau 0 13 Aspect Dispersion
microscopique homogène de 10000 Exudat
l'adapalène tr/min
Par seuil d'écoulement (tau 0), on entend la force nécessaire (contrainte de
1s cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der
Waals
et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur
trouvée à
4 s-1.
TA 40 C
TO Méquinol : 100,5% Méquinol : /
Ada alène : 99,2% Ada alène :/
Méquinol:99,8% Méquinol:98,3%
STABILITE TI M
Chimique Ada alène : 99,8% Ada alène : 99,1%
T2 M Méquinol:99,7% Méquinol:99,4 a
Ada alène : 101,0% Ada alène : 100,3%
T3 M Méquino) : 100,0% Méquinol : 99,6%
Ada alène : 100,0% Ada alène : 100,5%
20 Cette composition est stable chimiquement pendant 3 mois à toutes les
températures.
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Exemple 5: autre formulation gel-crème
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Allantoïne 0.20
Glycérine 5.00
Xanthan gum 0.40
lo Hydroxyéthylcellulose 0.70
Carbomer 1382 0.20
Mineral oil 10.00
Sorbitan monooléate 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.20
Solution de tris amino à 10% 1.30
2o Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.10
Sodium sulfite 0.10
Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3.
Exemple 6= stabilité physigue et chimigue de la formulation gel-crème selon
l'exemple 5
La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 est
mesurée
pendant 3 mois à température ambiante (TA), à 4 C et à 40 C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
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Aspect Gel crème blanc 3000 RAS
macroscopique brillant et onctueux Centri tr/min
pH 5,97 Tau 0 24 Aspect Emulsion fine,
microscopique globules de 2,5p à 10000 RAS
7,5ia. Dispersion tr/min
homogène de
l'adapalène
TI mois T2 mois T3 mois
TA pH 5,57 5,39 5,27
Centri Conforme Conforme Conforme
Aspect Conforme Conforme Conforme
macroscopique
Aspect microscopique Conforme. Conforme. Conforme.
Globules de 2.5p à Globules de 2,5p à Globules de 2,5p à
12.5p. 10ia. 7.5p.
0o (tau) 45 25 20
4 C Aspect Conforme Conforme Conforme
macroscopique
Aspect microscopique Conforme. Conforme. Conforme.
Globules de 2.5p à Globules de 2,5p à Globules de 2,5p à
6p. 15. 10.
40 C pH 6,05 5,96 5.66
Aspect Conforme Conforme Conforme
macroscopique
Aspect microscopique Conforme. Conforme. Conforme.
Globules 2.5p à Globules de 2.5p à Globules de 2.5p à
12.5p. 8p. 7.5p.
La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 est
mesurée
par HPLC pendant 2 mois à température ambiante (TA) et à 40 C :
STABILITE TA 40 C
CHIMIQUE TO Méquinol : 99.8 % Méquinol
Ada alène : 100,9 % Ada alène :/
TI M Méquinol : 100,2 % Méquinoi : 107,0 %
Adapalène : 101,1 % Ada alène : 104,0 %
T2 M Méquinol : 102,9 % Méquinol : 101,0 %
Adapalène : 103.5 % Adapalène : 103,1 %
lo Cette composition est stable physiquement et chimiquement à toutes les
températures.
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Exemple 7 : autre formulation gel-crème
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Allantoïne 0.20
s Glycérine 5.00
Xanthan gum 0.40
Hydroxyéthylcellulose 0.70
Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.20
Minerai oil 10.00
lo Sorbitan monooleate 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
15 Adapalène 0.20
Solution de tris amino à 10% 1.30
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.05
Sodium sulfite 0.05
Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3.
Exemple 8 : stabilité physique et chimique de la formulation gel-crème selon
l'exemple 7
La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 7 est
mesurée
pendant 2 mois à température ambiante (TA), à 4 C et à 40 C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
Aspect Gel crème blanc 3000 RAS
macroscopique brillant et onctueux Centri tr/min
pH 6,16 Tau 0 65 Aspect Emulsion fine,
microscopique globules de 2,5p à 10000 RAS
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7,5p. Dispersion tr/min
homogène de
l'adapalène
T7 mois T2 mois T3 mois
pH 5,95 5,92 5,67
centri RAS RAS RAS
Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
TA Conforme Conforme Conforme
Aspect microscopique Globules 2.5ia Globules 2.5p Globules 2.5p
à 5p. à 12,5 N. à 12,5 ia.
Ao (tau) 52 41 54
Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
Conforme Conforme Conforme
4 C Aspect microscopique Globules 2.5p Globules 2.5p Globules 2.5p
à 10 . à 12,5ia.
pH 5,85 5,69 5,30
Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
40 C Conforme Conforme Conforme
Aspect microscopique Globules 2.5p Globules 2.5p Globules 2.5p
à 5p. à 7,5p. à 7,5p.
La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 7 est
mesurée
par HPLC pendant 1 mois à température ambiante (TA) et à 40 C :
TA 40 C
STABILITE
CHIMIQUE TO Méquinol : 100,6 % Méquinol :/
Ada alène : 98,0 % Ada alène :/
TI M Méquinol: 100,7 % Méquinol : 106,2 %
Ada alène : 98,4 % Ada alène : 103,4 %
Cette composition est stable physiquement et chimiquement à toutes les
1o températures.
Exemple 9 : autre formulation gel-crème
Eau purifiee Qsp 100%
Methyl paraben 0.20
ls Disodium Edetate 0.10
Glycerine 5.00
Allantoine 0.20
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Carbomer 1382 0.60
Carbomer (Carbopol 981 NF) 0.20
Xanthan gum 0.40
Mequinol 2.00
Butyl hydroxytoluene 0.10
Ethanol 95% 5.00
Paraffine liquide 10.00
Sorbitan monooleate 1.00
Poloxamer 124 0.20
io Propylene glycol 5.00
Adapalene 0.10
Sodium sulfite 0.05
Sodium disulfite 0.05
Triethanolamine qs pH4.5
Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3.
Exemple 10 : stabilité de la formulation gel-crème selon l'exemple 9
2o La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 9 est
mesurée
pendant 3 mois à température ambiante (TA), à 45 C et à 55 C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
Aspect Gel crème blanc brillant
macroscopi ue
pH 4,56 Aspect Emulsion fine, globules de 2,5p à 15p. répartition
microscopique homogène de l'adapalène
TI mois T2 mois T3 mois
pH 4,45 4,56 4,60
Aspect macrosco i ue Conforme Conforme Conforme
Aspect microscopique Conforme Conforme Conforme
TA
Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
45 C Aspect microscopique Conforme Conforme Conforme
5 5 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
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Cette composition est stable physiquement (pH, viscosité) à toutes les
températures pendant 3 mois.
De plus, aucun brunissement de la formule à 55 C n'est observé au bout de 3
mois.
Exemple 11 : autre formulation gel crème avec filtre solaire
Eau purifiée Qsp 100 %
io EDTA 0.10
Glycérine 5.00
ecamsule 2.00
Xanthan gum 0.40
Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.60
Mineral oil 5.00
octocrylène 5.00
Ceteareth 20 0.50
Phenoxyëthanoi 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.20
Triéthanolamine 0.40
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisuifite 0.20
Sodium sulfite 0.20
La formulation gel-crème est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple
3.
3o Les filtres solaires sont introduits au cours de l'étape b).
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Exemple 12: Mesure de l'activité dépigmentante de la combinaison
Adapalène et Méguinol chez la souris SKH2
La présente étude a pour but d'évaluer l'activité dépigmentante de composition
comprenant soit (i) 2% de Mequinol, (ii) 0.1% d'adapalene ou (iii) la
combinaison
des deux (composition selon l'invention) sur la peau de la queue de la souris
SKH2 après 4 semaines d'application topique.
Les deux formulations gel et gel-crème sont également comparées.
1o L'application topique des deux formulations (20 ial) est réalisée sur la
queue des
souris SKH2 réparties en deux groupes (souris femelles et âgées de 9 semaines
environ) à raison d'une application par jour pendant 5 jours durant 4
semaines.
L'évaluation se fait par différentes observations cliniques : 1 fois par
semaine, la
pigmentation est évaluée grâce à un score sur une échelle de 0 à 4. La
répartition
des scores est la suivante :
0 : pigmentation naturelle
Echelle de dépigmentation : scores -1 à - 4
-1 : dépigmentation légère
-2 : dépigmentation modérée
-3 : dépigmentation marquée
-4 dépigmentation totale
Les résultats sont représentés dans les figures 1 et 2.
La figure 1 représente la cinétique des scores de dépigmentation de la peau de
souris en fonction du temps de traitement pour les deux formulations avec :
- (m) peau non traitée,
- pour la formule GEL :(0) peau traitée avec le placebo, (A) peau traitée avec
Mequinol 2%, (o) peau traitée avec Adapalène 0.1 peau traitée avec la
combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %;
- our la formule GEL-CREME :(t) peau traitée avec le placebo, (-) peau traitée
avec Mequinol 2%, (=) peau traitée avec Adapalène 0.1 %, (*) peau traitée avec
la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %.
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La figure 2 représente les scores de dépigmentation comparés des deux
formulations avec :
- (m) peau non traitée
5 - pour la formule GEL peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% +
Adapalène 0.1 %.
- pour la formule GEL-CREME :(r) peau taitée avec Adapalène 0.1
peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %.
io Les résultats de l'étude montrent qu'après 4 semaines, la composition
comprenant
2% mequinol a un effet dépigmentant significatif, qui est augmenté lorsque
0.1%
d'adapaiene est appliqué en combinaison.
L'adapalene seul à 0.1% n'a pas d'effet dépigmentant puisque le graphe donne
un
score égal à 0 pour la formulation gel et la formulation gel-crème. Le même
score
15 égal est 0 est également enregistré pour les témoins (souris non traitées
et les
souris traitées avec le placebo).
L'effet dépigmentant est plus rapide et plus intense avec la formulation gel-
crème
et en particulier dans le cas de l'association du Méquinol avec l'Adapalène.
Les résultats montrent un effet synergique sur l'activité dépigmentante entre
20 Méquinol et Adapalène. En particulier, l'association du Méquinol 2% avec
l'Adapalène 0.1% à un effet dépigmentant plus rapide et plus intense que le
Méquinol seul.
Les formulations selon les exemples de 1, 3, 5, 7 et 9 peuvent être appliquées
1
25 ou 2 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour le traitement des
lentigines,
du chloasma ou du melasma.
