METHOD FOR PREPARING N-AMINOPIPEREDINE AND ITS SALTS

PROCEDE DE PREPARATION DE LA N-AMINOPIPEREDINE ET DE SES SELS

Abrégé français

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la N-
aminopipéridine de formule (I).

Abrégé anglais

The invention concerns a novel method for preparing N-aminopiperedine of formula (I).

Revendications

4
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de la N-aminopipéridine de formule:
<IMG>
et de ses sels avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que :
a) on traite un carbazate de formule :
NH2-NH-COOR (II)
dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un phényle ou un benzyle,
par un 1,5-dihalogénure de pentyle de fonnule :
Hal-(CH2)5-Hal (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène ;
b) on traite le pipéridin-1-ylcarbamate ainsi obtenu de formule:
<IMG>
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en milieu acide ou en milieu
basique
pour obtenir le coinposé de formule (I).
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, à l'étape a), la
réaction
s'effectue dans un solvant choisi parmi l'acétonitrile ou le toluène, à une
teinpérature comprise entre la température ambiante et la température de
reflux du
solvant.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que, à l'étape b),
la
réaction s'effectue en utilisant soit un acide choisi parmi l'acide
chlorhydrique ou
l'acide bromliydrique, soit une base choisi parmi la potasse ou la soude, dans
un
solvant choisi parmi l'eau ou l'éthanol, à une température comprise entre la
température ambiante et la température de reflux du solvant.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce
que, à
l'étape a), on traite un composé de formule (II) dans laquelle R représente un
radical éthyle par un composé de formule (III) dans laquelle Hal représente un
atome de brome, dans de l'acétonitrile, en chauffant à reflux du solvant.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce
que, à
l'étape b), on traite un composé de formule (IV) dans laquelle R représente un
radical éthyle par de la soude, dans de l'eau, en chauffant à reflux du
solvant.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce
que l'on
prépare un sel du composé de formule (I) choisi parmi le bromhydrate, le
chlorhydrate ou l'oxalate.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce
que l'on
prépare le bromhydrate du composé de formule (I) dans le méthyl-tert-
butyléther.

Description

CA 02576718 2007-01-29
WO 2006/024778 PCT/FR2005/002016
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PROCEDE DE PREPARATION DE LA N-AMINOPIPERIDINE ET DE SES
SELS.
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la N-
aminopipéridine de formule :
Ç11
NH2
Plusieurs procédés de préparation de la N-aminopipéridine sont connus dans la
littérature
- procédé Raschig utilisant de la pipéridine et de la chloramine ;
- procédé via l'hydrazine et la N-acétylaminopipéridine ;
- procédé via la N-nitrosopipéridine (Lunn, Keefer, J. Org. Chem. 1984, 49
(19),
3470) ;
- procédé via le glutaraldéhyde et le benzotriazole (Katritzky A.R., Wei-
Quiang
Fan, J. Org. Chem. 1990, 55, 3205-3209).
Le procédé de préparation de la N-aminopipéridine (I) et de ses sels selon la
présente invention est caractérisé en ce que :
a) on traite un carbazate de formule :
NH2-NH-COOR (II)
dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un phényle ou un benzyle,
par un
1,5-dihalogénure de pentyle de formule :
Hal-(CH2)5-Hal (III)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène ;
b) on traite le pipéridin-l-ylcarbamate ainsi obtenu de formule :
(IV)
N
1 p
HN-Q~
OR
dans laquelle R représente un groupe (Cl-C6)alkyle, un phényle ou un benzyle
en
milieu acide ou en milieu basique pour obtenir la N-aminopipéridine attendue.
Le cas échéant, on peut préparer un sel de la N-aminopipéridine (I) par action
d'un acide minéral ou organique.

CA 02576718 2007-01-29
WO 2006/024778 2 PCT/FR2005/002016
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou d'iode.
L'étape a) est réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le toluène,
à une
température comprise entre la température ambiante et la température de reflux
du
solvant.
L'étape b) est réalisée soit en milieu acide, par exemple en présence d'acide
chlorhydrique ou bromhydrique, soit en milieu basique, par exeinple en
présence de
potasse ou de soude dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et à une
température
comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, à l'étape a) on
traite
un composé de formule (II) dans laquelle R représente un radical éthyle par un
composé de formule (III) dans laquelle Hal représente un atome de brome, dans
de
l'acétonitrile, en chauffant à reflux du solvant.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, à l'étape b),
on
traite le coinposé de formule (IV) dans laquelle R représente un radical
éthyle par de
la soude dans de l'eau en chauffant à reflux du solvant.
Préférentiellement, on prépare un sel de N-aminopipéridine tel que le
bromhydrate, le chlorhydrate ou l'oxalate. Par exemple, on peut préparer le
bromhydrate de N-aminopipéridine dans un solvant tel que le méthyl-tert-
butyléther
(MTBE).
EXEMPLE
A - Pipéridin-1-yl-carbamate d'éthyle
On prépare un mélange de 565,3 g de carbazate d'étliyle dans 373 ml
d'acétonitrile. On coule 415,4 g de 1,5-dibromopentane sur le mélange
précédent
porté au reflux. Le reflux est maintenu 3 heures. L'acétonitrile est éliminé
par
concentration sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans un mélange
toluène/eau. Le mélange biphasique est amené à pH = 5 par addition de NaOH à
30 %.
La phase aqueuse est décantée et réextraite par du toluène. De l'eau et de
l'HCl à 36%
sont additionnées aux phase toluéniques jointes. La phase aqueuse "riche" est
lavée 3
à 4 fois par du méthyl tert-butyléther (MTBE) pour éliminer les neutres
(iinpuretés,
carbazate de diéthyle, dibromopentane résiduel). La phase aqueuse acide est
basifiée
par NaOH puis NaHCO3 en présence de toluène. La phase aqueuse est réextraite
par
du toluène. Les phases toluéniques sont lavées séparément par de l'eau afin
d'appauvrir en éthylcarbazate résiduel. Les phases toluéniques sont
concentrées à sec.
On obtient 252 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche que l'on
purifie
par recristallisation dans le méthylcyclohexane.

CA 02576718 2007-01-29
WO 2006/024778 3 PCT/FR2005/002016
Spectre de RMN1H à 300 MHz : S(ppm) : 1,23 : t: 3H ; 4,14 : qd : 2H ; 2,70 :
t:
4H ; 1,66 : qt : 4H ; 1,36 : qt : 2H ; 5,54 : se : 1H.
B - N-aminopipéridine
On porte au reflux sous balayage d'Argon pendant 3 heures un mélange de 160 g
de coinposé obtenu à l'étape précédente, 214 ml d'eau et 120 g de soude
perles. Après
refroidissement, on introduit 640 ml de MTBE avant de filtrer les minéraux
présents.
On obtient ainsi une solution de N-aminopipéridine brute dans MTBE.
C - Préparation du bromhydrate de N-aminopipéridine brute.
On coule environ 1 volume d'éthanol bromhydrique à 36% pds/pds, à 25 C et en
0,5 heure sur la solution de N-aminopipéridine dans MTBE obtenue à l'étape
précédente. On observe la formation d'un précipité et l'on maintient sous
agitation 1
heure. Le bromhydrate est filtré à 20 C, lavé par de l'éthanol, puis par du
MTBE, il
est ensuite séché sous vide à 45-50 C et l'on obtient 156 g du composé
attendu.
F = 177-177,5 C (littérature 174-175 C).
20
30

Dessin représentatif