Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
~
UTILISATION DE L'AZITHROMYCINE POUR LA FABRICATION
D'UN MEDICAMENT DE TRAITEMENT DES IN1FEC'iIONS
OCULAIRES
La présente invention concerne l'utilisation de
l'azithromycine pour la fabrication d'un médicament destiné au
traitement et/ou à la prévention des infections oculaires. Elle
concerne également un médicament à base d'azithromycine qui se
présente sous une forme correspondant â une cure complète de
traitement des conjonctivites bactériennes, notamment du trachome
ou des conjonctivites purulentes.
L'azithromycine, ou N-méthyl-11-aza-1 a-désoxo-10-dihydro-
érythramycine, est un antibiotique de la classe des macrolides, qui
est connu pour son activité antibactérienne, et notamment pour son
spectre d'activité particuliérement bien adapté pour le traitement des
infections de la conjonctive. En effet, [a plupart des espèces
pathogènes responsabies de ce type d'infections présentent une
sensibilité à cet antibiotique.
En plus des conjonctivites classiques, ou conjonctivites
purulentes, l'azithromycine est particulièrement intéressante pour le
traitement des conjonctivites à chlamydia, du fait de la grande
sensibilité de ces bactéries intracellulaires et atypiques à
l'azithromycine. Les conjonctivites à chlamydia, dont la fréquence
est probablement sous-estimée dans les pays occidentaux, se
transmettent soit par contact direct avec des sécrétions génitales
contaminées (comme chez le nouveau-né), soit de façon indirecte,
par exemple dans une piscine mal désinfectée, D'autres régions du
monde, notamment dans les pays chauds (Afrique, Asie, Moyen-
Orient), voient sévir de faron hyperendémique le trachome, maladie
infectieuse de l'oeil dont la bactérie responsable est Chlamydia
trachomatis. Le trachome est une des causes infectieuses majeures
de cécité et la cause principale de morbidité oculaire. Il est donc
d'un enjeu majeur de pouvoir soigner de façon efficace les
conjonctivites bactériennes, et ce notamment pour le trachome dans
les régions à conditions sanitaires incertaines.
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
2
véhicule huileux. Le véhicule à utiliser de préférence est
essentiellement constitué de triglycérides d'acides gras à chaîne
linéaire de longueur moyenne (en abrégé TCM). La concentration en
azithromycine est de préférence comprise entre 0,7 et 2 % en poids.
La présente invention provient de la découverte du fait que
la composition particulière à base d'azithromycine dans la gamme de
concentration de 1 à 2 % (exprimé en poids de dihydrate
d'azithromycine), et en solution dans un tel véhicule huileux en
phase liquide, permet de traiter efficacement les pathologies
infectieuses touchant la sphère oculaire en un faible nombre de
doses réparties sur une durée de traitement courte,
avantageusement inférieure à 4 jours. Il est manifeste que cette
particularité est de grande importance pour une mise en oeuvre
efficace des traitements dans les régions à risque élevé où les
conditions de vie favorisent la contamination, ou sur des populations
dont l'éducation ou les pratiques sanitaires laissent à désirer.
Le faible nombre de doses quotidiennes est également un
avantage dans les mêmes conditions. Dans la mesure où l'invention
conduit à ramener le traitement à des instillations bi-quotidiennes, le
risque de négligence et d'oublis est bien moindre, alors en plus
qu'un patient qui est guéri au bout de deux ou trois jours, à la
rigueur quatre, aura peu tendance à arrêter le traitement de manière
prématurée.
Conformément à l'invention, les deux applications par jour,
dans chaque oeil nécessitant le traitement, sont de préférence
réparties espacées dans la journée, l'une étant notamment pratiquée
le matin et l'autre le soir, en respectant un intervalle d'au moins 6
heures entre deux administrations, afin d'obtenir la meilleure
efficacité. Chaque application délivre une dose de principe actif
thérapeutiquement efficace dans ces conditions.
L'art antérieur à la présente invention ressort
principalement de la série de brevets de la demanderesse déjà
mentionnés en se référant au WO 02/083178. D'autres références
existent qui visent aussi I'azithromycine en tant que principe actif
dans les traitements ophtalmiques par vflie topique, mais en
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
~
combinant l'azithromycine avec des véhicules très différents_ On
trouve ainsi le document de brevet U5 2003/20695G, de la société
Insite Vision .Incorporated, ou le document de brevet EP 0925789, de
la société Pfizer ProdUcts Inc. Ni dans un cas ni dans l'autre
l'azithromycine n'est dissoute, et encore moins dissoute dans un
milieu huileux. Elle est sous forme solide en suspension dans un
milieu aqueux ou en pommade.
De plus, leurs auteurs prétendent qu'il devrait être possible
de se contenter d'un faible nombre de doses de traitement au total
pour n'importe quelle valeur de la concentration en azithromycine
dans des gammes de concentrations très larges, allant de 0,01 % à
2 ou 2,5 %, mais les exemples qu'ils osent fournir ne vont pas au-
delà d'une concentration de 0,5 %, exprimée en dihydrate
d'azithromycine. De plus ils n'est indiqué aucun résultat d'essai qui
puisse venir à l'appui de l'efficacité du traitement dans ces
conditions. Or on a désormais pu constater que les espoirs
qu'expriment ces brevets étaient vains et qu'en pratique les
compositions en question ne permettent pas de traiter
convenablement les infections oculaires sans que le traitement soit
poursuivi pendant au moins 5 jours.
De fait, les TCM représentent un constituant essentiel dans
la préparation du médicament suivant l'invention, ainsi que ia mise
en solution de l'azithromycine dans ces triglycérides d'acides gras,
qui sont à l'état liquide dans toutes les conditions de température et
pression auxquelles le produit peut normalement être exposé. Un
autre facteur important pour l'efficacité du médicament et la réussite
du traitement dans les conditions visées concerne la concentration
du principe actif dans [a solution, qui peut être choisie de manière
précise, à des valeurs assurant cette efficacité dans des conditions
de conservation et de stabilité de la solution satisfaisantes.
C'est ainsi que suivant l'invention, l'azithromycine est
avantageusement présente à une concentration restant comprise
dans la gamme de 1 à 2 %. Dans des modes de mise en oeuvre de
l'invention donnant satisfaction dans la grande majorité des cas
d'applications, que ce soit chez l'homme ou chez l'animal, cette
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
4
concentration est choisie comprise entre 1 et 1,5 %, notamment
comprise entre 1,3 et 1,5 %, et de préférence voisine de 1,5 %, telle
qu'exprimée en poids de dihydrate d'azithromycine par rapport au
poids total de la composition. Cepen-dant, on a constaté que les
résultats observés en médecine vétérinaire chez les animaux tels
que le lapin ne sont pas toujours directement transposables à
l'homme ou à d'autres races animales comme les ovins ou les
bovins. Dans ces derniers cas, et notamment dans le cas du
trachome chez l'homme, on préfèrera souvent avoir recours à une
concentration de 1,5 à 2 /a en poids, notamment de l'ordre de 1,5 à
1,7 % (en poids de dihydrate d'azithromycine).
Le véhicule choisi pour la mise en solution de
l'azithromycine est un liquide huileux, huile grasse présentant un
faible degré d'insaturation. ll est facile à appliquer sur I' i1 et les
troubles de la vision après application sont très nettement minimisés
par rapport aux pommades. Son temps de présence dans les larmes
et la conjonctive est élevé, en partie car le film huileux qui se forme
à la surface de l'oeil est peu facilement éliminé par les larmes.
Dans des modes de mise en aauvre préférés de l'invention,
le véhicule de type TCM est constitué d'esters d'acides gras saturés
à 5 à 18 atomes de carbone, notamment de triglycérides d'acides
gras saturés dans lesquels les fonctions alcool du glycéroi sont
entièrement estérifiëes par des acides d'hydrocarbures saturés à
chaîne linéaire de longueur moyenne, tels que les acides caprique
(acide octanoïque, en C8) et caprylique (acide décanoïque, en C1o),
Dans la pratique, le véhicule utilisé est une huile grasse
extraite de l'espèce Cocos Nucifera, raffinée et/ou hydrogénée, qui
contient au moins 95% d'acides caprique et/ou caprylique. Ce
véhicule, qui est très bien défini chimiquement, offre notamment
l'avantage de ne pas être irritant poUr l'oeil. Il comporte de façon
classique 50 à 80 /a d'acide caprylique, et 20 à 50 % d'acide
caprique. Dans des modes de mise en uvre préférés de l'invention,
on utilise un véhicule comportant de 50 à 65 % d'acide caprylique,
et de 30 à 45 % d'acide caprique. -
En outre, les solutions d'azithromycine dans un tel véhicule
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
présentent une bonne stabilité, tant sur le plan chimique que
physique. En particulier, - les médicaments préparés suivant
l'invention offrent l'avantage de pouvoir être conservés à
température ambiante, y compris lorsque ceile-ci est élevée, jusqu'à
5 3o C par exemple, et ceci pendant plusieurs mois, sans qu'on
observe de dégradation du principe actif. Ce résultat est obtenu
même en l'absence d'agent conservateur dans la solution. Une telle
caractéristique est tout à fait avantageuse, et d'autant plus dans le
cadre du traitement du trachome, qui sévit dans les pays chauds,
puisqu'elle facilite les opérations de stockage et de transport des
médicaments obtenus à base de ces solutions. Il n'est pas
nécessaire, contrairement à d'autres compositions ophtalmiques
antibiotiques, de conserver les médicaments suivant l'invention dans
un environnement réfrigéré. Ils peuvent être conservés en toute
sécurité à température ambiante, même dans des conditions
extérieures de température élevée.
Le médicament fabriqué suivant l'invention est notamment à
administrer pendant une période maximale de trois jours. Il est
particulièrement avantageux de l'administrer pendant une période de
2 jours ou de 3 jours, en application bi-quotidienne par vole topique.
Une durée de traitement aussi courte n'avait jamais été
proposée dans l'art antérieur pour un traitement ophtalmique par
voie topique, que ce soit pour l'azithromycine ou pour tout autre
antibiotique connu à ce jour. Or une telle durée de traitement est
particulièrement avantageuse, et cela pour plusieurs raisons.
D'une part, elle réduit les risques d'allergie ou d'irritation
liés à des administrations répétées sur de longues durées de
traitement. D'autre part, le traitement est facile à mettre en oeuvre,
car seul un petit nombre d'administrations est au total nécessaire.
On réduit ainsi le risque que le traitement soit arrêté trop tôt, ce qui
est assez fréquent dans le cas de traitements de longue durée, qui
sont plus contraignants à mettre en oruvre. Un traitement court et
simple est en outre plus en adéquation avec la vie moderne, que ce
soit pour les personnes actives, ou dans le cas du traitement des
enfants en collectivité_
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
6
De plus, le non respect des posologies, et notamment un
arrét trop précoce du traitement, favorise la sélection de souches
bactériennes résistantes à l'antibiotique. Ceci est d'autant plus
sensible en milieu hospitalier. L'objectif d'un traitement ophtalmique
topique étant de soigner un milieu microbiologiquement contaminé
par un ensemble de germes potentiellement pathogènes, on
comprend aisément l'importance d'éviter le risque de sélection d'une
souche résistante, d'où la nécessité de respecter scrupuleusement
la posologie efficace. Un traitement de courte durée, tel que celui
proposé par la présente invention, favorise le respect de la
posologie prescrite.
Le traitement tel qu'il est proposé par la présente invention
possède également les avantages de la voie topique par rapport à
un traifiement par voie orale. En particulier, il n'est pas besoin de
boire pour le mettre en oeuvre. Cette caractéristique revêt toute son
importance dans le cadre du traitement du trachome, dans les pays
chauds où il- est fréquent que l'eau soit impure, et où le simple fait
de boire pour absorber un médicament peut causer d'autres
maladies.
L'efficacité du régime de traitement suivant la présente
invention pour le traitement des conjonctivites bactériennes,
notamment du trachome ou des conjonctivites purulentes, est de ce
fait tout à fait avantageuse, en particulier au regard de l'art
antérieur. L'association de l'azithromycine et du véhicule de type
TCM dans les conditions prescrites d'une administration deux fois
par jour (notamment le matin au lever et le soir au coucher) pendant
moins de quatre jours, notamment deux à trois jours, montre une
bonne efficacité par rapport aux infections oculaires. Le faible
nombre d'administrations conduit à limiter l'usage de l'antibiotique
au strict nécessaire à la guérison, ce qui répond aux exigences des
autorités sanitaires. En particulier, on choisira une durée de
traitement de 3 jours, équivalant à 6 instillations dans I'oeil au total
(pour chaque oeil malade), pour le traitement curatif des
conjonctivites purulentes. Cette durée de traitement peut
avantageusement être raccourcie à 2 jours seulement, équivalant à
4 instillations, pour l'éradication du trachome (infection à Chlamydia
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
7
trachomatis au niveau oculaire).
Afin d'atteindre un autre objectif de l'invention, concernant
la facilité d'utilisation du produit et l'absence d'effets secondaires,
l'invention propose un conditionnement du médicament opthalmique
à base d'azithromycine en flaconnage unidose. On entend par là
que, suivant les modes de mise en uvre de l'invention, le produit à
administrer dans l'oeil est présenté contenu dans des flacons
étanches de faible contenance et que ces flacons contiennent
chacun une quantité de médicament suffisante pour chaque
application à prescrire, donc notamment suffisante pour convenir à
une application dans chacun des deux,yeux de l'individu.
Chaque flacon reçoit une quantité de composition
suffisante pour s'assurer qu'une dose de principe actif
thérapeutiquement efficace sera délivrée dans chaque oeil lors de
l'instillation. Cette dose étant choisie de préférence d'environ 0,24
mg au minimum par osil, chaque flacon contient par exemple un
volume de composition correspondant au moins à deux gouttes, donc
notamment un volume compris entre 34 et 100 pl, soit 30 à 96 mg du
liquide constitué de la solution d'azithromycine dans les TCM. A titre
d'exemple, un flacon peut contenir environ 400 ul de composition, ce
qui permet de s'assurer qu'une goutte, d'un volume de l'ordre de 17
à 50 pl, soit 15 à 48 mg, pourra être administrée dans chaque osil_
Le flacon unidose est à jeter après l'administration : jl est à usage
unique.
Une telle présentation apporte de nombreux avantages.
Tout d'abord, elle permet de délivrer facilement une dose
thérapeutiquement efficace à chaque administration. De plus, en
milieu hospitalier, elle évite les risques de contamination inter-
malade et intra-malade, en supprimant les risques de contamination
par l'embout d'un flacon. Ceci permet, en association avec la bonne
stabilité de la composition à température ambiante, d'obtenir des
conditions sanitaires d'utilisation optimales. Ceci est d'autant plus
avantageux dans le cas d'une utilisation dans les pays chauds.
La forme de présentation en flacons unidoses permet
également de s'affranchir d'utiliser un agent conservateur dans la
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
ô
composition. Ainsi, dans des modes de réalisation préférés de
l'invention, le médicament est dépourvu d'agent conservateur, ce qui
diminue avantageusement les risques d'irritation oculaire pour les
utilisateurs. L'absence de conservateur a en outre comme intérêt de
faciliter un conditionnement avantageux du médicament dans des
flacons aisément réalisés en matière plastique. Ainsi, suivant des
modes de mise en ocuvre préférés de l'invention, les flacons
unidoses sont individuellement réalisés sous forme d'ampoules en
matière plastique formant un embout d'application terminé par un col
manuéllement fracturable par l'utilisateur.
Le conditionnement sous forme unidose, en association
avec le nombre réduit de doses qui est nécessaire au traitement des
infections oculaires (de préférence 4 ou 6 selon l'invention), diminue
avantageusement les risques de mésusage du produit, puisque
toutes les doses sont utiiisées pour le traitement. Il est avantageux,
d'un point de vue économique, compte tenu du nombre de doses
limité.
bans (e même sens le médicament pour le traitement des
conjonctivites bactériennes, notamment du trachome ou des
conjonctivites purulentes, est avantageusement présenté sous une
forme correspondant à un régime complet pour le traitement curatif.
Son conditionnement suivant l'invention est avantageusement sous
la forme d'une boîte de 4 à 6 flacons unidoses contenant chacun la
quantité nécessaire pour pouvoir délivrer 34 à 100 microlitres (soit
30 à 96 mg) d'une solution à environ 1,5% en poids de dihydrate
d'azithromycine dans un véhicule huileux essentiellement constitué
de triglycérides d'acides gras â chaîne linéaire de longueur
moyenne. De préférence, aucun conservateur n'est ajouté.
Chaque flacon est avantageusement à usage unique, c'est-
à-dire que le contenu excédentaire après chaque application est à
jeter et que l'utilisateur ouvrira un nouveau flacon à chaque
application, que le traitement prescrit porte sur les deux yeux ou sur
un mil seulement. L'ensemble est prévu pour une administration par
voie topique dans l' i( à raison de 2 fois par jour pendant 2 ou 3
jours. Une durée de 2 jours est suffisante pour le traitement du
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
~
trachome.
Le médicament présenté sous un tel conditionnement est
particulièrement avantageux dans le cas de circuits de distribution
partant d'usines de fabrication respectent des exigences sanitaires
strictes pour servir des régions difficiles d'accès ou des populations
à habitudes sanitaires relativement négligentes.
L'invention sera maintenant plus avant précisée dans ses
caractéristiques préférées et ses résultats avantageux, par la
description détaillée de modes de mise en oeuvre particuliers qui
font l'objet des exemples ci-après. Sauf stipulation contraire, toutes
les grandeurs chiffrées ou autres indications seront exprimées en
conformité avec la normalisation internationale d'une part, en
quantités massiques d'autre part.
Exemple 9
On réalise une composition ophtaimique à base
d'azithromycine à 1,5 % en poids, répondant à la formule suivante
Dihydrate d'azithromycine : 1,5 g
TCM : Q.S.P. 100 g
Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée â être conditionnée en flaconnages unidoses.
Le véhicule huileux ittilisé correspond à la définition de la
monographie de la Pharmacopée européenne pour une huile grasse
raffinée à 95% de triglycérides à chaînes moyennes (TCM) dans
lesquels les fonctions alcool du glycérol sont entièrement estérifiées
par des acides carboxyliques d'hydrocarbures saturés dont la chaîne
est linéaire et de longueur moyenne, à savoir essentiellement l'acide
caprique et/ou l'acide caprylique. Dans le mode de mise en oeuvre
préféré faisant l'objet du présent exemple, Ea qualité de triglycérides
à chaînes moyennes utilisée comporte de 50 à 65 % d'acide
caprylique et de 30 à 45% d'acide caprique,
Une masse de TCM correspondant à 88 % de la masse
finale normale est chauffée à 70 C au bain-marie. La poudre
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
d'azithromycine est dissoute dans les triglycérides sous agitation.
L'ensemble est maintenu à 70 C pendant quelques minutes, puis on
laisse refroidir la solution obtenue jusqu'à la température embiante.
On ajuste alors au poids avec le TCM, et on parfait le mélange
5 quelques minutes sous agitation.
L'azithromycine reste en solution après refroidissement, et
la solution obtenue est claire et limpide. Elle est soumise à un
traitement de stérilisation qui s'effectue par filtration. On procède à
température ambiante. La filtration est réalisée sous ambiance
10 stérile, sur un filtre à mailles de 0,2 pm fait d'une membrane de
polyéthersuifone. On obtient une vraie solution. Cette solution
présente une viscosité de 30 mPa.s (30 cPo à 20 C). Sa densité est
de 0,95. Son indice de réfraction est égal à 1,45. Cette valeur est
très proche de celle des larmes, laquelle est égale à 1,33 chez un
sujet sain. Il en résulte que le risque de troubler la vue lors de
l'instillation de la composition dans l'oeil est minimisé.
Des études de stabilité ont été conduites de la manière
suivante. La solution est conservée à l'abri de la lumière dans des
conditions de température et d'humidité respectivement de 25 C et
60%, à 40 C et inférieur à 25%. Des échantillons sont prélevés de
la solution à différents intervalles de temps et analysés par
chromatographie liquide à haute pression afin d'observer la
dégradation de l'azithromycine au cours du temps. Les résultats
montrent que la solution obtenue reste stable dans le temps, durant
une période supérieure à six mois à 40 C. Il n'est pas besoin de la
conserver au réfrigérateur pour assurer sa stabilité.
Dans son conditionnement, la solution est présentée
comme restant stable à des températures pouvant aller jusqu'à
C, pendant au moins 24 mois.
30 Exemple 2
On réalise, de la même manière que pour l'exemple 1, une
composition ophtalmique à base d'azithromycine à 1% en poids
répondant à la formule suivante
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
11
Dihydrate d'azithromycine g
TCM : Q.s.p. 100 g
Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée à être conditionnée én flaconnages unidoses.
Exemple 3
On réalise, de la même man:iére que pour l'Exemple 1, une
composition ophtalmique à base d'azitilromycine à 1,7 % en poids
répondant à la formule suivante
Dihydrate d'azithromycine : .. 1,7 g
TCM : Q.S.P. 100 g
Cette composition ne contient pas d'agent conservateur.
Elle est destinée à être conditionnée en flaconnages unidoses.
Exemple 4
Trois études de pharmacbcinét"tque oculaire ont été
réalisées chez l'animal. Une goutte,;soit au maximum 50 pl ou 48
mg, de la composition de l'exemple 1, a été instiilée dans I'oeil du
lapin soit une seule fois, soit à 2 reprises à 12 heures d'intervalle,
soit à 4 reprises réparties à intervalles réguliers sur une durée de 3
jours.
Des échantillons ont ét.é prëlévés dans le liquide lacrymal,
la conjonctive et la cornée, 8h, 12h, .24hr 2 jours, 3 jours et 6 jours
après la dernière instillation. Le taux d'azithromycine dans chaque
échanti[[on a été déterm[né par chromatographie liquide haute
performance couplée à la spectrométrïé de masse.
Ces trois études ont permis de préciser les éléments
suivants
- Après instillation unique de la composition de
l'exemple 1, les taux d'azithrornycine:sont nettement supérieurs à la
concentration critique S décrite pou'r. l'azithromyci ne comme étant
nécessaire pour obtenir une efficacité thérapeutique au niveau
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
A 2
oculaire, ce pendant au moins 12' heures dans le film lacrymal, 8
heures dans la conjonctive et 24 héures dans la cornée.
- Après deux instillations effectuées à 12 heures
d'intervalle, ces taux sont très supérieurs à la concentration S
pendant au moins 24 heures suivant la dernière instillation dans le
film lacrymal, pendant 8 heures dâns la conjonctive et pendant 24
heures dans la cornée.
Après quatre instillations réparties sur trois jours, les
taux d'azithromycine sont supérieurs à la concentration S pendant
encore deux jours après la derniè,re instillation pour les deux tiers
des yeux traités en ce qui conce:rne le film lacrymal, et la quasi
totalité des yeux traités dans I'a conjonctive. Dans la cornée, les
taux sont encore nettement supérieurs à la concentration S 6 jours
après la dernière instillation.
En conclusion, l'azithrornycine adminiistrée sur l''ceil du
lapin sous forme de la composition: de l'exemple présente une bonne
distribution à la surface oculaire ét un séjour prolongé, à des taux
significatifs, dans les structures superficielles de l'oail qui sont les
cibles de l'activité thérapeutique envisagée : film lacrymal,
conjonctive, cornée, ceci après ~un nombre d'instillations réduit
réparti sur une courte durée.
La cornée en particulier présente des taux d'azithromycine
importants longtemps après la dernière instillation. Elle joue
vraisemblablement un rôle de résî~*rvoir, dans lequel l'azithromycine
se concentre à chaque instillation:, et qui relâche progressivement
l'azithromycine dans le film lacryrn,al au cours du temps. Ce rôle de
la cornée contribue à l'explication de l'efficacité du traitement
réalisé en un faible nombre d'instillations sur une courte durée.
Exemple 5
Trois études de la toxicologie oculaire de la composition de
l'exemple 1 ont été réalisées chez l'animal. Ces études visaient à
déterminer les effets de cette composition sur la sensibilité
cornéenne chez le lapin, la tolérance oculaire aiguë chez le rat, et
la tolérance oculaire après des administrations répétées chez le rat.
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
- Sensibilité cornéenne chez Ie: lapin ; 1=11e n'a pas été modifiée
après administration unique de la composition de l'exemple. 1
- Tolérance oculaire aiguë;: Les trois compositions des
exemples 1, 2 et 3 ont été testés àprès instillation unique dans I' il,
selon la méthode de Draize. Aucùn des traitements n'a provoqué
d'irritation oculaire.
- Tolérance oculaire par admirn;istrations répétées chez le rat
Plusieurs études ont -été conduites en utilisant les
compositions des exemples par in'stillations deux ou trois fois par
jour pendant 28 jours, en comparaison avec un placebo (sérum
physiologique) dans le véhicule dé la composition de l'exemple 1,
instillé 3 fois par jour.
Les résultats ont rnontré ;une bonne tolérance systémique
des traitements. Au plan oculairé, les instillations multiples des
compositions à 1,5 %, 1 % et 1,7 % en dihydrate d'azithromycine ont
induit une irritation oculaire à partir de la seconde semaine de
traitement seu'lement (rougeur, chémosis, sécrétions). Les examens
histopathologiques oculaires n'ont,révélé aucune lésion.
Les résultats des études -de toxicologie oculaire ont montré
que la composition suivant l'invention a) n'induit pas d'anesthésie éornéenne,
b) n'est pas irritante,
c) n'induit pas d'eff-et secondaire dans les conditions de
traitement préconisés, puisque: les inconvénients constatés
n'apparaissent que pour une instillation trois fois par jour et pas
avant la seconde semaine de traitement.
Exemple 6
Cinq études cliniques chéz l'homme ont été réalisées avec
les compositions des exemples 1; 2 et 3 chez l'individu sain. Au
total, 260 sujets ont participé à ces essais.
Deux essais ont principalément étudié la tolérance oculaire
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
14.
des trois compositions par comparâison avec le véhicule seul après
administration d'une goutte dans un seul oeil. Trois essais ont étudié
la tolérance oculaire, ainsi que la pharmacocinétique lacrymale et
conjonctivale, après instillation : bilatérale unique ou instillation
unilatérale répétée deux fois par jo:ur pendant un ou trois jours.
Ces cinq études ont per'mis d'établir que chez l'individu
sain l'instillation des compositions;aux trois concentrations étudiées
est bien tolérée par la surface ocuibire.
Le symptôme oculaire le-plus communément rapporté suite
à l'instillation a été la sensation de brûlure et de picotement,
commençant dans les 30 minutes *âprès l'instillation et se terminant
en quelques minutes ou quelques heures. Dans ces études, les
symptômes oculaires observés dâns ie groupe véhicule ont été
similaires. Ceci rend d'autant pl:us avantageux le fait de limiter,
conformément à l'invention, le:: nombre d'instillations de la
composition et (a durée de traiternént.
Lors de ces études, les trois concentrations testées furent
bien tolérées, et il n'a pas été observé de différence cliniquement
pertinente entre les groupes de 'traitement en terme de tolérance
après examen ophtaimologique de la surface oculaire. En particulier,
dans l'étude par instillations unilâtërales répétées, deux fôis par
jour pendant trois jours, aucun effet indésirable local supplémentaire
n'a été observé.. Dans tous le's cas, aucun effet secondaire
systématique imputable au traitem'ént n'a été enregistré.
Par ailleurs, une étude phamacocinétique sur le sujet sain
a été menée sur 91 individus sains recevant une instillation unique
d'une dose de la composition à 1;5% en dihydrate d'azithromycine
dans chaque il, par comparaison;avec une composition à 0,5%. Le
dosage de l'azithromycine a été effectué dans les larmes prélevées
10 mn, 30 mn, 2h, 4h, 8h, 12h et 24h après l'instillation.
Le collyre à 1,5% se môntre très largement supérieur à
celui à 0,5%, en termes de valeur: et durée de la concentration par
rapport â la concentration minirnale inhibitrice pour les germes
sensibles et pour les germes de sénsibilité intermédiaire. Les temps
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
de maintien des concentrations e;fficaces sont plus longs pour le
collyre à 1,5% en dihydrate d'azithromycine, avec des durées
toujours supérieures à 24 heures. De plus, les taux d'azithromycine
dans les larmes sont bien inférieurs pour le collyre à 0,5 %. Dans ce
dernier cas, l'instillation d'une unique dose est insuffiisante pour
assurer le maintien d'une concentratiQn thérapeutiquement efficace
d'azithromycine dans le film lecryrnal pendant quelques heures.
Dans encore une autre étiade, 36 sujets sains ont reçu une
goutte de composition à1,5%; endihydrate d'azithromycine,
correspondant à une dose, dans.; un seul ii, deux fois par jour
pendant trois jours. L'azithromycine é été dosée dans les larmes
prélevées 12 heures après l'insti!liation de la dernière goutte. Les
résultats obtenus ont montré que i!es taux lacrymaux étaient encore
relativement élevés à ce temps tardif.
Le nombre d'yeux traités présentant un taux lacrymal
d'azithromycine supérieur à 0,5 pg/ml (valeur maximale du seuil
critique pour les germes sensib]es) ou supérieur à 4}ag/ml (valeur
maximale du seuil critique pciur les germes de sensibilité
intermédiaire), 12 heures après instillâtion de la dernière goutte de
la composition de l'exemple 1, était respectivement de 12 sur 12 et 8
sur 12. Avec le collyre à Z /a, ces mèmes proportions étaient
respectivement de 11 sur 12 et: ~ 3 sur 12, donc un peu moins
favorables.
Les résultats de ces étu.des de pharmacocinétique
lacrymale montrent que.la posologie dé 1 à 2 gouttes, deux fois par
jour (matin et soir) pendant 3 jours, de la composition suivant
l'invention permet un traitement des infections oculaires
bactériennes efficace.
Dans une cinquième étude :effectuée également sur 36
sujets (3 groupes de 12), on -:a déterminé les concentrations
lacrymales et conjonctivales de l'a:zithromycine â des temps encore
plus tardifs, soit 7 jours (dans les larmes et la conjonctive) et 14
jours (dans la conjonctive) aprè:s le début d'un traitement par
instillations de 2 gouttes de la çomp-osition à 1,5% en dihydrate
d'azithromycine pendant un seul jo'ûr oû pendant 3 jours consécutifs.
CA 02603833 2007-10-04
WO 2006/111844 PCT/IB2006/000963
1~6
A titre de comparaison, un groupe'de sujets recevaient 1 gramme
d'azithrornycine par voie orale en un~e seule prise.
Les résultats de ces :études font ressortir, suite à
l'instillation de la composition suivainf .1'ïnvention à la posologie de 2
fois 1 goutte par jour pendant 3' jours (soit au total environ 2 mg
d'azithromycine administrés), des taux- conjonctivaux rémanents qui
sont encore remarqua,bfes 5 jours;âprès l'arrêt des instillations, ce
qui assure de l'efficacité de ce';régime d'administration, tout en
évitant l'inconvénient d'effets secondaires, notamment en terme de
toxicité oculaire, et tout en apportant tous les avantages d'un
traitement de courte durée.
