Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
1
Composition pharmaceutigue renfermant du phloroqlucinoi et du
paracétamol
La présente invention a pour objet une composition
pharmaceutique renfermant un antispasmodique (le phoroglucinol) et un
antalgique (le paracétamol). Ladite composition, convenant à
l'administration par voie orale ou rectale, est particulièrement efficace en
thérapie antispasmodique.
Le spasme est une contraction invoiontaire, subite, intense et
très douloureuse. Elle peut être d'origine rénale dans le cas de coliques
néphrétiques, d'origine hépatique dans le cas de coliques hépatiques,
d'origine intestinale dans les cas de spasmes intestinaux et de colites
spasmodiques, d'origine gynécologique dans le cas de dysménorrhées.
Quelle qu'en soit l'origine, le spasme s'accompagne d'une douleur
extrêmement intense et persistante.
Il existe deux types d'antispasmodique :
- les antispasmodiques neurotropes tels l'atropine et ses
dérivés, la scopolamine, les ammoniums quaternaires comme l'iodure de
tiémonium, le bromure de butylhyoscine... et
- les antispasmodiques musculotropes tels la papavérine, la
mébévirine, la trimébutine, le bromure de pinavérium, le phloroglucinoi et
dérivés...
Les antispasmodiques neurotropes sont moins utilisés du fait
des effets indésirables qui découlent de leur action pharmacologique
antimuscarinique. En effet, les récepteurs muscariniques sont très
largement répandus dans une variété d'organes et de tissus périphériques
et centraux. Ainsi une action pharmacologique désirée, sur le péristaltisme
intestinal par exemple, est dans la plupart des cas accompagnée d'effets
indésirables sur la sécrétion salivaire, le caeur, le système respiratoire,
urogénital... De plus, lesdits antispasmodiques neurotropes sont
strictement contre-indiqués dans les cas de glaucome, d'hypertrophie
prostatique, de troubles de la miction, de sténose pylorique...
Par contre, on utilise beaucoup plus fréquemment les
antispasmodiques de type musculotrope, beaucoup mieux tolérés, aux
actions secondaires beaucoup plus limitées. Ainsi, le phloroglucinoi relâche
la fibre lisse contractée quel que soit le type de contraction, sans autres
effets systémiques, ni contre-indication, même à forte dose.
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
2
En référence au phloroglucinol (CAS : 108-73-6 ; trihydroxy-
1,3,5-benzène), on peut préciser ce qui suit. Il est très largement connu et
utilisé, seul, en tant que principe actif de médicament. C'est donc un
antispasmodique musculotrope. Il est particulièrement actif sur l'appareil
digestif et le système génito-urinaire. Il lève le spasme des fibres
musculaires lisses et de ce fait calme la douleur. Il est particulièrement
indiqué pour :
- le traitement symptomatique des douleurs liées aux troubles
fonctionnels du type digestif et des voies biliaires ;
- le traitement des manifestations spasmodiques et
douloureuses aiguës des voies urinaires : coliques néphrétiques ;
- le traitement symptomatique des manifestations
spasmodiques douloureuses et gynécologiques ;
- le traitement adjuvant des contractions au cours de la
grossesse en association au repos.
Le phloroglucinol est parfaitement toléré, ses effets secondaires
sont nu(s ou négligeables : on a pu noter, tout au plus, quelques très
rares réactions cutanées de type allergique. Il n'est pas tératogène, ni
mutagène. En clinique, l'utilisation très répandue du phloroglucinol n'a
révélé aucun risque malformatif à ce jour. On ne lui connaît pas de contre-
indication ni de précaution d'emploi particulières, excepté avec la
morphine qui a un effet spasmogène.
Il est utilisé sous difFérentes formes, plus particulièrement sous
la forme de :
- comprimés enrobés,
- lyophilisats (Lyocs),
- comprimés effervescents,
- solutions injectables.
La toxicité du phloroglucinol est très faible. A titre d'exemple, il
est possible de prendre jusqu'à huit Lyocs par jour (ce qui représente
640 mg) ou trois ampoules injectables de 40 mg par voie veineuse par
jour.
Le phloroglucinol est également utilisé chez l'enfant.
Le paracétamol (CAS : 103-90-2 ; 4-acétylaminophénol) est lui
aussi très largement connu et utilisé en tant que principe actif de
médicament. Il intervient seul ou associé à un autre principe actif tel la
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
3
codéine ou la vitamine C. A la connaissance des inventeurs, il n'a pas été
associé à un antispasmodique. II existe toutefois une publication
- THE EUROPEAN JOURNAL 0F HOSPITAL PHARMACY SCIENCE, vol. 12,
n 5, 2006, pages 91-95 - qui présente les résultats d'une étude physico-
chimique de stabilité et de compatibilité du paracétamol et du
phloroglucinol, formulés ensemble, au sein de solutions pour injection
intraveineuse. Cette publication, strictement analytique, ne mentionne que
l'administration par voie intraveineuse, ne contient aucun résultat de tests
pharmacologiques, ne décrit ni ne suggère aucune synergie
potentialisatrice (voir plus loin).
Le paracétamol est un composé particulièrement indiqué
comme analgésique et pour ses propriétés antipyrétiques. C'est une
substance parfaitement bien tolérée chez l'adulte et chez l'enfant. De tous
les antalgiques antipyrétiques, c'est le plus utilisé. Il ne possède pas de
propriétés anti-infiammatoires et il ne développe donc aucune gastro-
toxicité, même pris de façon chronique et à forte dose. Ses effets
secondaires sont nuls ou négligeables : on a pu noter, tout au plus,
quelques rares cas d'hypersensibilité réversibles à l'arrêt du traitement.
Le paracétamol n'est pas tératogène, ni mutagène. Par contre,
à des très fortes doses, correspondantes à des cas de très larges
surdosages (puisqu'il faut atteindre des doses de 10 g par jour), il peut
déclencher une toxicité hépatique sévère. Ce type de surdosage est
exceptionnel dans la mesure où le paracétamol est utilisé et est efficace
sans avoir à dépasser, dans les cas les plus sévères, la dose de 4 g par
jour.
Le paracétamol est utilisé sous différentes formes, plus
particulièrement sous la forme de :
- comprimés, notamment comprimés effervescents et
comprimés orodispersibles,
- solutions buvables pédiatriques,
- poudres effervescentes,
- suppositoires,
- solutés injectables.
Dans un tel contexte, les inventeurs proposent d'associer lesdits
deux principes actifs connus :
- le phloroglucinol, d'une part, et
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
4
- le paracétamol, d'autre part.
Le choix du paracétamol, parmi les antalgiques existants, est
particulièrement avantageux. D'autres antalgiques ont été judicieusement
écartés, comme :
- les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou leurs dérivés,
connus pour leurs propriétés antalgiques lorsqu'ils sont utilisés à faible
dose mais présentant, même auxdites faibles doses, les inconvénients
d'anti-inflammatoires ;
- l'aspirine (acide acétylsalicylique), non seulement
gastrotoxique mais également antiagrégant plaquettaire ;
- le tramadol, à action centrale, susceptible de provoquer un
phénomène de dépendance et un syndrome de sevrage ;
- le dextropropoxyphène, antalgique opioïde.
Ladite association - phloroglucinol + paracétamol - développe
par ailleurs, de façon tout à fait surprenante, dans un contexte de thérapie
antispasmodique, une synergie potentialisatrice des actions de chacun
desdits phloroglucinol et paracétamol. Pour l'obtention d'une efficacité
équivalente, dans le cadre de l'association, on utilise moins d'au moins l'un
desdits principes actifs.
Il est du mérite des inventeurs d'avoir mis en évidence ladite
synergie et donc le grand intérêt de l'association : phloroglucinol +
paracétamol.
Le premier objet de la présente invention concerne une
composition pharmaceutique, pour administration par voie orale ou
rectale, qui comprend, d'une part, du phloroglucinoi et, d'autre part, du
paracétamol, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. Au sein
de ladite composition, les deux principes actifs sont formulés ensemble
(une forme unitaire est en cause) ; ils sont formulés ensemble pour une
administration par voie orale ou rectale. L'excipient pharmaceutiquement
acceptable convient pour une telle administration, par voie orale ou
rectale.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment les
deux principes actifs identifiés ci-dessus. Avantageusement, elles ne
renferment pas d'autre(s) principe(s) actif(s). Toutefois, l'intervention en
leur sein d'au moins un autre principe actif ne saurait en aucun cas étre
exclue.
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
L'excipient pharmaceutiquement acceptable n'est pas, per se,
original. Il convient à la formulation des deux principes actifs. Il est
adapté
à la voie d'administration souhaitée (voie orale ou voie rectale), à la
nature de la forme galénique souhaitée.
5 Les compositions pharmaceutiques de l'invention se déclinent
sous toutes formes galéniques convenant à l'administration par voie orale
ou rectale. Lesdites formes galéniques peuvent notamment consister en :
des comprimés, des gélules, des poudres, des granulés, des lyophilisats,
des solutés buvables, des sirops, des suspensions et des suppositoires.
Cette liste n'est pas exhaustive.
Le terme "comprimé" désigne toutes sortes de comprimés et
notamment les comprimés effervescents, les comprimés dispersibles et les
comprimés orodispersibles.
Selon l'invention, les principes actifs en cause - phloroglucinol
et paracétamol - sont avantageusement formulés, ensemble, sous la
forme de comprimés effervescents. De tels comprimés effervescents
génèrent généralement des solutions (aqueuses) dont le pH est compris
entre 3 et 7. Ils génèrent avantageusement des solutions dont le pH est
voisin de ou égal à 5.
Les comprimés effervescents en cause développent
l'effervescence de façon connue per se, notamment de par l'association
dans leur formulation :
- d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide
organique ; et
- d'au moins une base forte et/ou d'au moins un sel de base
forte.
Ledit au moins un acide organique est avantageusement choisi
parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide acétique
;
ledit au moins un sel de base forte est avantageusement choisi parmi les
bicarbonates et carbonates de sodium, calcium, magnésium et potassium.
Dans le cadre de la présente invention, les comprimés
effervescents (renfermant les deux principes actifs : phloroglucinol et
paracétamol) sont particulièrement préférés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment
généralement de 50 à 200 mg de phloroglucinoi. Elles renferment
notamment 80, 100 ou 160 mg de phloroglucinol.
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
6
De la même façon, elles renferment généralement de 100 à
1000 mg de paracétamol, avantageusement de 100 à 500 mg de
paracétamol. Selon une variante préférée, lesdites compositions
renferment moins de 500 mg de paracétamol, et notamment de 100 à
moins de 500 mg de paracétamol.
L'homme du métier, au vu de la puissance de l'action
recherchée, est à même d'optimiser les quantités d'intervention absolues
et relatives des deux principes actifs. Compte tenu de la synergie
potentialisatrice mise en évidence, on utilise une moindre quantité de
principes actifs pour un effet équivalent (mais plus rapide) ou, à quantité
d'utilisation équivalente, on observe une action plus puissante et plus
rapide.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention, préconisées
en thérapie antispasmodique, sont tout particulièrement préconisées dans
le traitement des affections spasmodiques, telles les colites spasmodiques,
les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées.
Selon un autre de ses objets, la présente invention concerne la
préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus.
Ladite préparation, de façon caractéristique, comprend la formulation du
phloroglucinol et du paracétamol, ensemble, dans un excipient
pharmaceutiquement acceptable convenant pour une administration par
voie orale ou rectale.
Le terme de formulation est familier à l'homme du métier. Les
techniques de formulation des deux principes actifs en cause ne sont pas
perse novatrices. Elles comprennent essentiellement le mélange des deux
principes actifs avec l'excipient adéquat, avec généralement les différents
éléments constitutifs dudit excipient.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne
l'utilisation du phloroglucinol et du paracétamol pour la préparation d'une
composition pharmaceutique, convenant à l'administration par voie orale
ou rectale, destinée à traiter les affections spasmodiques. Ladite
composition pharmaceutique consiste avantageusement en une forme
galénique, telle que précisée ci-dessus, renferme avantageusement le
phloroglucinol et le paracétamol en les quantités indiquées ci-dessus.
On se propose maintenant d'illustrer ci-après, de façon
nullement limitative, l'invention.
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
7
Exemples
a) Des comprimés effervescents de l'invention ont été préparés
en associant, respectivement, 80, 100 et 160 mg de phloroglucinoi à 125,
250, 400, 500, 750 et 1000 mg de paracétamol dans un excipent
pharmaceutiquement acceptable renfermant :
- de l'acide citrique q.s.
- du bicarbonate de sodium q.s.
- du docusate de sodium q.s.
- de la povidone q.s.
- de la saccharine sodique, et q.s.
- du benzoate de sodium q.s.
De tels comprimés génèrent des solutions à un pH de 5.
On indique ci-après la composition massique exacte d'un
comprimé effervescent de ce type :
Phloroglucinol 80 mg
Paracétamol 250 mg
Bicarbonate de sodium 295,2 mg
Acide citrique 215 mg
Povidone 35 mg
Benzoate de sodium 15,2 mg
Docusate de sodium 0,2 mg
Saccharine sodique 0,5 mg.
b) On se propose enfin d'illustrer l'intérêt de la présente
invention en présentant ci-après des résultats comparatifs de tests
pharmacologiques.
Au cours desdits tests, l'activité antispasmodique et analgésique
du phloroglucinol, du paracétamol, et du phloroglucinoi associé au
paracétamol a été évaluée à l'aide du test de SIEGMUND ou Wrinting
test". On rappelle ci-après brièvement le principe de ce test familier à
l'homme de métier. L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone
chez la souris provoque un spasme douloureux, qui peut être réduit par
les substances antispasmodiques (médication causale) et les substances
antalgiques (médication symptomatique).
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
8
L'essai a été réalisé sur des lots de 10 souris mâles, de souche
Swiss, d'un poids moyen de 22 g 2. Le syndrome spasmodique et
douloureux, provoqué par l'injection intrapéritonéale de 0,25 ml de la
solution de phénylbenzoquinone, se caractérise par des mouvements
d'étirement des pattes postérieures et de la torsion de la musculature
dorso-abdominale que l'on comptabilise pendant un laps de temps de
30 min, à partir des 15 min qui suivent l'administration de la
phénylbenzoquinone.
Un effet antispasmodique et antalgique se manifeste par une
réduction du nombre des crises spasmodiques, qui est fonction de la dose.
Pour chaque test, la substance à l'étude est administrée par sonde
oesophagienne, 30 min avant la phénylbenzoquinone.
Pour la facilité expérimentale, il a été utilisé
- du phloroglucinol Lyoc (lyophilisat), et
- du paracétamol effervescent (comprimé) ;
les deux substances étant parfaitement solubles et miscibles.
Pour tester les produits administrés isolément (art antérieur),
des lyocs de phloroglucinol ont été dissous dans de l'eau distillée, d'une
part et des comprimés effervescents de paracétamol ont été mis en
solution dans de l'eau distillée (la solution obtenue présente un pH de 5),
d'autre part.
Pour tester les compositions pharmaceutiques de l'invention, on
a dissous et mis en solution, ensemble, de tels Iyocs de phloroglucinol et
de tels comprimés effervescents de paracétamol. La solution qui renferme
les deux principes actifs présente elle aussi un pH de 5.
Compte tenu du métabolisme plus accéléré chez cette espèce
animaie, la souris, que chez l'homme, l'homme du métier, spécialiste de la
pharmacologie, utiüse le plus souvent des doses qui sont des multiples de
la dose humaine afin de pouvoir aisément objectiver les résultats.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition du
spasme et de la douleur par rapport à des animaux témoins qui ne
reçoivent que 20 ml/kg d'eau distillée.
Lesdits résultats sont consignés dans le tableau ci-après,
accompagnés du calcul statistique.
CA 02678042 2009-08-12
WO 2008/113929 PCT/FR2008/050263
9
Tableau
% inhibition Statistique
Phloroglucinol 40 mg/kg 7
Paracétamol 50 mg/kg 37 *
Association 65 ***
Phloro lucinoi 80 mg/kg 21
Paracétamol 50 mg/kg 39 *
Association 85 ***
Phloroglucinoi 100 mg/kg 27 *
Paracétamol 50 m /k 40 **
Association 95 ***
Phloroglucinol 120 mg/kg 32 *
Paracétamol 50 mg/kg 39 **
Association 100 ***aucune contraction
*p = 0,05
**p = 0,01
***p = 0,001
L'examen de ces résultats montre que, quelles que soient les
doses utifisées, on met toujours en évidence une synergie potentialisatrice
(de 40 à 50 %) de l'association phloroglucinol + paracétamol, sur le
spasme douloureux. Cette synergie est déjà statistiquement hautement
significative dès les faibles doses (p = 0,001) et elle augmente toujours
avec l'augmentation des doses.
On note que, pour une association de 120 mg de phloroglucinoi
et de 50 mg de paracétamol (par kg), il n'y a aucune contraction. Les
animaux sont totalement protégés (système saturé).
Les chiffres ci-dessus démontrent assurément le caractère non
évident de l'invention ainsi que son grand intérêt.
