Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
1
Combinaison antitumorale associant
l'AVE8062 et le docetaxel
La présente invention concerne une combinaison antitumorale associant
l'AVE8062 ou un sel de l'AVE8062 et le docetaxel dans le traitement de
tumeurs solides.
[Art antérieur]
Clinical Cancer Research 2004, 10, 415-427 compare des agents
antivasculaires (ou VTA5) dans le traitement de tumeurs solides. Parmi
ceux-ci, l'AVE8062A (chlorhydrate d'AVE8062) est administré seul à une
dose hebdomadaire de 4,3-30 mg/m2.
Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, 22, 834, abstract 834 décrit
l'administration de l'AVE8062A seul à des doses hebdomadaires de 4,5,
6, 0, 8, 0, 11, 5, 15, 5, 22 et 30 mg/m2. Lorsque l'AVE8062A est administré
à une dose trop élevée, une cardiotoxicité a été observée.
J. Clin. Onc. 2006, ASCO meeting, 2006:13074, Vol.24, N 18S décrit sous
forme d'abstract la combinaison de l'AVE8062A avec l'oxaliplatin. Cette
combinaison est également décrite dans Jpn. J Cancer Res. 1999, 90,
1016-1025.
WO 02/056692 décrit des combinaisons d'une combrétastatine A-4 et de
deux agents anticancéreux. Parmi les exemples donnés, la
combrétastatine A-4 à une dose de 1-100 mg/m2 est combinée avec le
paclitaxel à une dose de 40-250 mg/m2. WO 2006/078422 décrit également
une combinaison d'une combrétastatine à une dose de 1-100 mg/m2 et du
paclitaxel à une dose de 40-250 mg/m2.
WO 02/074229 décrit la combinaison de l'AVE8062 et d'un agent
anticancéreux choisi parmi les taxanes, notamment le taxol ou le
docetaxel, les vinca alcaloïdes, les agents alkylants, les
antimétabolites. La combinaison peut consister à administrer les deux
composés en même temps ou séquentiellement. L'ordre d'administration
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
2
n'est pas précisé. Les composés peuvent être administrés par voie orale,
intraveineuse, subcutanée ou intramusculaire.
Dans le cas d'un taxane, celui-ci est administré par injection
intrapéritonéale à une dose comprise entre 1 et 10 mg/kg ou
intraveineuse à une dose comprise entre 1 et 3 mg/kg. Des exemples sont
donnés de combinaison chez la souris de l'AVE8062 à une dose de 150
mg/kg et de docetaxel à une dose de 109,6 mg/kg (rapport
AVE8062A/docetaxel : 1,37). En prenant un facteur de conversion
souris homme de 3 dans le cas de la souris (voir Freireich, EJ
Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse,
rat, dog, monkey and man. Cancer Chemother Rep. 1966, 50(4), 219-244),
ceci amène à une dose chez l'homme de 450 mg/m2 d'AVE8062 et 330 mg/m2
de docetaxel.
Cancer Res. 2007, 67(19), 9337-9345 décrit la combinaison de l'AVE8062A
et du docetaxel dans le traitement chez la souris de cellules tumorales
de type SKOV3ip1, HeyA8 ou HeyA8-MDR (cellules du cancer de l'ovaire).
L'AVE8062A a été administré chez la souris à une dose de 10, 30, 50 et
100 mg/kg (30-300 mg/m2) et le docetaxel à une dose de 2 ou 1,4 mg/kg (6
ou 4,2 mg/m2). La dose de 30 mg/kg est celle recommandée pour l'AVE8062.
Sur le site www.clinicaltrials.gov, un essai de phase I (code
NCT00719524) d'une combinaison AVE8062+cis-platine (D1)/docetaxel (D2)
dans le traitement de patients ayant une tumeur solide avancée est
présenté. Aucune dose n'est précisée.
Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2005, Vol.46, abstract#3425 (In vivo
synergy between docetaxel and AVE8062A, a tumor vasculature targeting
agent) décrit la combinaison de l'AVE8062A et du docétaxel administrée
à des souris porteuses d'une tumeur mamaire MA13/C. La dose maximale
sans toxicité (HNTD) qui a été trouvée pour cette combinaison est 37,5
mg/kg/injection d'AVE8062A et 54,8 mg/kg/injection de docetaxel (soit
un rapport docetaxel/AVE8062A de 1,461). La présente invention décrit
une combinaison destinée à être administrée à des patients humains.
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
3
[Brève description de l'invention]
L'invention est relative à une combinaison antitumorale et séquentielle
d'AVE8062 ou d'un sel d'AVE8062 et de docetaxel caractérisée en ce que
l'AVE8062 est administré à un patient à une dose comprise entre 10
et 50 mg/m2 puis un jour différent de la semaine, de préférence après un
intervalle de 24 heures, le docetaxel à une dose comprise entre 50 et
120 mg/m2.
La dose d'AVE8062 ou du sel d'AVE8062 est plutôt de 20-40 mg/m2, plutôt
de 30-40 mg/m2. La dose de docetaxel est plutôt de 50-100 mg/m2, plutôt
de 60-80 mg/m2. La dose d'AVE8062 ou du sel d'AVE8062 peut être de 35
mg/m2 et celle de docetaxel de 75 mg/m2.
L'AVE8062 ou le sel d'AVE8062 et le docetaxel peuvent être administrés
par perfusion.
L'invention est aussi relative à une combinaison destinée à être
administrée à un patient au cours d'un cycle comprenant une
administration d'AVE8062 ou d'un sel d'AVE8062 marquant le début du
cycle puis une administration de docetaxel caractérisée en ce que
l'AVE8062 ou le sel d'AVE8062 est administré en premier puis un jour
différent de la semaine, de préférence après un intervalle de 24 heures,
est administré le docetaxel, les doses d'AVE8062 et de docetaxel étant
telles que définies à l'une des revendications 1 à 4. Le cycle peut
être répété, l'intervalle entre deux administrations d'AVE8062 ou du
sel d'AVE8062 va de 1 à 4 semaines, de préférence 3.
L'invention est aussi relative à l'utilisation de l'AVE8062 ou d'un sel
d'AVE8062 et de docétaxel pour la préparation d'une combinaison
antitumorale telle que définie à l'une des revendications 1 à 10.
L'invention est aussi relative à l'utilisation de l'AVE8062 ou d'un sel
d'AVE8062 pour la préparation d'une combinaison antitumorale telle que
définie à l'une des revendications 1 à 10.
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
4
La combinaison permet de traiter une tumeur solide. Elle permet de
traiter le cancer du sein, de l'ovaire, de l' sophage, du pancréas, du
tissu musculaire ou du tissu mou, le cancer tête/cou, de la vessie, du
foie, de la prostate, de l'ovaire ou de la peau.
[Description détaillée de l'invention]
S'agissant de l'AVE8062, celui a pour formule
OMe
MeO OMe
/ O Me
N ~OH
H =
NH2
et a pour nom chimique (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5
trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-serinamide. AVE8062A désigne le
chlorhydrate de l'AVE8062.
L'AVE8062 peut être préparé selon le procédé décrit dans WO 03/084919.
Dans le cadre du protocole utilisé, l'AVE8062A a été utilisé ; ce
composé est conditionné sous forme d'un flacon contenant une solution
aqueuse du principe actif. Une quantité de 25 mg d'AVE8062A environ est
prélevée du flacon, puis diluée dans une poche de perfusion avant
d'être administré au patient. La concentration d'AVE8062A dans la poche
est comprise entre 0,012 mg/ml à 1,62 mg/ml. Le volume de perfusion
administrée à chaque patient dépend du patient.
S'agissant du docetaxel, celui-ci est commercialisé sous la marque
Taxotere par Sanofi-Aventis. Il a pour formule chimique
O
HO O OH
(CH3)3CO NH O
O
OH H
HO COC6H5
OCOC6H5
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
Il peut s'agir d'une forme ayant comme N CAS 114977-28-5
ou 148408-66-6 (trihydrate). La préparation du docetaxel est décrite par
exemple dans EP 0253738, EP 0253739 et WO 92/09589.
5 Dans le cadre du protocole utilisé, le docetaxel a été conditionné sous
forme d'un flacon contenant du docetaxel anhydre dans du polysorbate 80
à une concentration de 40 mg/ml. On peut utiliser un flacon renfermant
20 mg de docetaxel (0,5 ml) que l'on dilue ensuite avec le contenu d'un
flacon (1,98 ml) d'une solution aqueuse d'éthanol à 13% w/w de façon à
obtenir une solution prémix ayant une concentration finale de docetaxel
à 10 mg/ml. On peut aussi utiliser un flacon renfermant 80 mg de
docetaxel (2 ml) que l'on dilue ensuite avec le contenu d'un flacon
(7,33 ml) d'une solution aqueuse d'éthanol à 13% w/w de façon à obtenir
une solution prémix ayant une concentration finale de docetaxel à 10
mg/ml.
La solution prémix est ensuite elle-même rediluée dans une poche de
perfusion contenant du glucose ou du chlorure de sodium. Le volume de
perfusion administrée à chaque patient dépend du patient.
S'agissant de la combinaison antitumorale, celle-ci consiste à
administrer séquentiellement, de préférence par perfusion, l'AVE8062 ou
un sel de l'AVE8062, à une dose comprise entre 10 et 50 mg/m2, puis un
jour différent de la semaine, de préférence après un intervalle de 24
heures, le docetaxel à une dose comprise entre 50 et 120 mg/m2. Il est
préférable d'associer séquentiellement les deux composés et dans cet
ordre à savoir d'abord l'AVE8062 ou le sel de l'AVE8062, puis le
docetaxel.
De préférence, la dose d'AVE8062 ou du sel de l'AVE8062 est de 20-40
mg/m2, plutôt de 30-40 mg/m2 et/ou la dose de docetaxel est de 50-100
mg/m2, plutôt de 60-80 mg/m2. Une combinaison peut être par exemple 35
mg/m2 d'AVE8062 ou du sel de l'AVE8062 et 75 mg/m2 de docetaxel.
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
6
[Résultats]
Le protocole a consisté à administrer une combinaison d'AVE8062A et de
docetaxel à des patients ayant une tumeur solide avancée. L'AVE8062A
est administré par perfusion sur une durée de 30 min environ et le
lendemain, le docetaxel est administré par perfusion sur une durée
d'une heure environ. Ce cycle AVE8062A/docetaxel est ensuite répété
toutes les trois semaines.
patients : âge médian : 53 ans (plage 28-71 ans) ; 39 patients, 14
hommes/25 femmes ; tumeur principale : sein (12 patients) et oesophage
(8 patients)
Tableau I
nombre de patients traités 39
masculin 14 (35,9%)
Sexe féminin 25 (64,1%)
âge (année) médiane [range] 53 [28-71]
0 15 (38,5%)
ECOG PS 1 24 (61,5%)
sein 12 (30,8%)
oesophage 8 (20,5%)
type de tumeur tissu musculaire/mou 5 (12,8%)
pancréas 5 (12,8%)
autresa 9 (23,1%)
chimiothérapie 36 (92,3%)
antérieure (CT)
nombre de CT regimens 1 [0-7]
pour une tumeur avancée
chimiothérapie antérieure Median [range]
traitement antérieur aux 18 (46,1)
taxanes pour tumeur
avancée 3 (7,7%)
et réfractaireb
'incluent cancer tête/cou ou d'origine inconnue (2 patients chacun), vessie,
foie,
prostate, ovaire, peau (1 patient each).
b tumeur en progression pendant traitement taxanes
CA 02746475 2011-06-09
WO 2010/067027 PCT/FR2009/052475
7
Tableau II
dose AVE8062A docetaxel Npatienta nombre de patients nombre de patients
[mg/m2] [mg/m2] avec DLT au 1- avec DLT à un
cycle cycle ultérieur
I 11,5 75 3 aucun aucun
II 15,5 75 5 aucun 1 gr 4 > 5 days
(C2) neutropenia
aucun neutropenic sepsis
III 20 75 3 with gr 3
respiratory
failure (C4)
IV 25 75 6 1 infection 1 gr 3 (C10, 11,
neutropénique 12) nail toxicity
1 gr 3 (C6)
fistula
aucun
V 30 75 3
V 35 75 13 aucun 1 gr 3 (C2) ALAT
-maux de tête grade 1 gr 3 (C2)
VI 42 75 6 3 fatigue
-1 fatigue grade 3
1. nombre de cycle médian : 3 (1-14)
Ces combinaisons n'ont entraîné aucun effet cardiotoxique sévère.
Tableau III
dose 11,5 15,5 20 25 30 35 42 total
AVE8062A N=3 N=5 N=3 N=6 N=3 N=13 N=6 N=39
[_=g/m2 ]
nombre 3 5 3 6 2 11 6 36
évaluable (92,3%)
(N)
réponse 0 la 0 2a 0 0 0 3
partielle (7,7%)
maladie 1 1 3 2 2 7 2 18
stable (50%)
progression 2 3 0 2 0 4 4 15
tumeur (46,2%)
S'agissant de la tumeur, celle-ci peut être une tumeur solide,
notamment celle de l'adulte ou de l'enfant. La combinaison permet de
traiter le cancer du sein, de l'ovaire, de l' sophage, du pancréas, du
tissu musculaire ou du tissu mou, le cancer tête/cou, de la vessie, du
foie, de la prostate, de l'ovaire ou de la peau.
