Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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MATRICE COMPOSITE
L'invention concerne une matrice composite comprenant une partie textile de
renfort
recouverte en tout ou partie par au moins une macromolécule, notamment un bio-
polymère,
résorbable. Tout particulièrement cette matrice peut être utilisée dans le
domaine de la
chirurgie et des prothèses. Cette matrice peut ainsi permettre de former des
prothèses
utilisables en chirurgie, notamment en chirurgie cardio-vasculaire, par
exemple afin de
remplacer des artères, en chirurgie viscérale, par exemple pour traiter des
hernies ou des
éventrations, notamment comme renfort pariétal, ou en chirurgie orthopédique,
par exemple
en vue de remplacer en tout ou partie des tendons ou des ligaments.
Les textiles médicaux sont en général des matériaux implantables issus de
l'industrie
du textile. Ces textiles médicaux peuvent être destinés à renforcer
physiquement des tissus
lésés, notamment après une chirurgie ou un traumatisme. Ils peuvent par
exemple être utilisés
pour réparer des tissus de soutien, comme le péritoine, les parois musculaires
ou des tissus
primordiaux au niveau des articulations, comme les tendons ou les ligaments.
En particulier
pour ces types de tissus, les dispositifs médicaux durs, notamment en métal,
sont en général
inutilisables car leurs propriétés mécaniques sont trop différentes de celles
des tissus
environnants et les dispositifs médicaux dits mous, le plus souvent
résorbables, présentent en
général une résistance mécanique insuffisante.
Les textiles médicaux peuvent en particulier être utilisés en chirurgie cardio-
vasculaire, notamment pour remplacer des artères, en chirurgie viscérale,
notamment en tant
que renfort pariétal, par exemple pour le traitement des hernies et des
éventrations, et en
chirurgie orthopédie en particulier pour remplacer des tendons ou des
ligaments.
En chirurgie viscérale, les pathologies à traiter sont souvent des hernies et
des
éventrations. Les éventrations surviennent fréquemment suite à une chirurgie
abdominale
majeure, en particulier une laparotomie.
L'objectif du traitement des hernies et des éventrations est de fermer un
orifice et de
restaurer les fonctions de la paroi abdominale. Ces traitements sont le plus
souvent
chirurgicaux et consistent en la pose d'un textile médical nommé renfort
pariétal, plaque de
renfort ou filet .
Les premiers renforts pariétaux sont apparus après la deuxième guerre
mondiale. Les
matériaux utilisés en chirurgie étaient par exemple les alcools
polyvinyliques, le polyéthylène,
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le polypropylène (Prolene ), les polymères organiques fluorés, par exemple le
PolyTétraFluoroEthylène, ou PTFE, les polyamides, tels que le nylon, et les
polyesters saturés
à haute densité moléculaire, comme le Mersilèné .
Ces matériaux souples provoquent fréquemment une réaction inflammatoire
intense.
C'est d'ailleurs cette réaction inflammatoire qui entraîne une colonisation
des mailles par un
tissu de collagène fibreux et résistant qui assure la solidité de la paroi.
Cette réaction
inflammatoire nécessaire à la colonisation peut générer, et le plus souvent
génère, des effets
secondaires indésirables comme des cicatrices rigides, propagation de la
réponse et/ou
réactions adverses systémiques.
Aujourd'hui, deux méthodes existent pour positionner les renforts, le renfort
peut être
placé en position pré-péritonéale, c'est à dire dans les couches profondes
musculaires du
péritoine, ou en position intra-péritonéale. La méthode peut être choisie en
fonction du type
de réparation à effectuer, en général, le traitement des éventrations se fait
plutôt avec
positionnement du matériau de façon intra-péritonéale, du fait de la rupture
complète des
tissus, alors que les hernies se traitent plutôt par un positionnement pré-
péritonéal, car ce sont
les couches musculaires internes qui se relâchent sans qu'il y ait forcément
rupture du
péritoine.
Cependant, ce choix peut également être dicté par le fait que les matériaux
adaptés à
un positionnement intra-péritonéal présentent des propriétés et/ou des
caractéristiques
insatisfaisantes, notamment en termes d'activation des adhérences du côté
viscéral
De ce fait, le positionnement intra-péritonéal implique que la face du textile
en contact
avec la paroi abdominale s'ancre fermement dans la paroi, comme pour la
position pré-
péritonéale, et que la face externe limite la formation d'adhérences,
notamment avec les
viscères et tissus avoisinants. Or les produits actuels, en général, ne sont
pas satisfaisant au
regard de ces caractéristiques, et en particulier ne présentent pas à la fois
de tels
caractéristiques et des caractéristiques permettant un renfort et une
cicatrisation satisfaisantes.
Plus précisément, aujourd'hui, la plupart des renforts pariétaux sont à poser
en
position pré-péritonéale. Les implants à placer en position intra-péritonéale
sont plus rares.
Cependant, dans ce dernier cas, deux stratégies existent pour prévenir, ou
plutôt limiter, les
adhérences :
- enduction sur une face d'une substance synthétique comme le PET, le silicone
ou le PTFE,
et/ou
- enduction sur une face d'un produit biologique anti-adhérent, comme le
collagène ou des
dérivés polysaccharidiques, comme par exemple le Parietex Composite e, un des
produits
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les plus utilisés aujourd'hui, qui est une prothèse formée d'un textile
polyester trois
dimensions enduit d'un film de collagène anti-adhérent sur une de ses faces.
Les produits enduits de matériaux synthétiques impliquent l'implantation de
produits
non résorbables. Ceux-ci ne sont donc pas intégrés et deviennent des corps
étrangers
affleurant dans la paroi abdominale. Cela peut notamment provoquer des
réactions
indésirables. En effet, ceci a notamment été observé dans le cas de prothèses
dont le
revêtement synthétique était à base de silicone.
Les produits enduits de matériaux résorbables semblent conduire à des
performances
légèrement meilleures. Cependant, un de leur principal problème est lié à la
couche
résorbable. En effet, il est très complexe de gérer la composition et le temps
de résorption de
la couche anti-adhérente afin de faire concorder l'anti-adhérence et la
formation d'un néo-
péritoine à sa surface. Par ailleurs, en fonction des polysaccharides et des
réticulants utilisés,
il peut également y avoir des réactions inflammatoires qui, du coté viscéral,
peuvent être très
préjudiciables par leur pouvoir adhésiogène .
D'autre part, du côté du muscle, les produits recouverts sur une seule face,
et en
particulier ceux enduit d'un produit biologique anti-adhérent, utilisent comme
mécanisme
d'ancrage l'inflammation, or ceci peut conduire (ainsi que vu ci-dessus) à des
réactions
indésirables.
Enfin, l'enduction par un produit biologique anti-adhérent à résorption rapide
peut être
préjudiciable, par exemple pour assurer l'effet anti-adhérent suffisamment
longtemps et/ pour
permettre de terminer l'intégration du textile par la formation d'une fine
couche de péritoine à
sa surface.
En chirurgie orthopédique, les interventions destinées à remplacer ou
renforcer des
tendons et/ou des ligaments lésés sont fréquentes. Les lésions peuvent aller
d'un simple
étirement de fibres, à la rupture de quelques fibres sans arrachement ou à une
rupture
complète.
Un des incidents les plus fréquents est l'entorse, lésion d'un ligament
n'entraînant pas
une perte permanente des rapports normaux d'une articulation. Ceci distingue
l'entorse de la
luxation pour laquelle l'articulation perd ses rapports normaux de façon
permanente.
Il existe plusieurs stades dans une entorse. La simple distension quand le
ligament est
simplement étiré, la rupture d'un faisceau, laissant les autres faisceaux
sains et enfin la rupture
de tout le ligament. Suivant l'importance de la lésion on parlera d'entorse
bénigne ou d'entorse
grave, en cas de rupture du ligament.
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Les ruptures de ligament les plus connues sont celles du ligament croisé
antérieur
(LCA) au niveau du genou. Si les entorses de la cheville sont fréquemment
traitées par une
simple immobilisation, en revanche, la rupture d'un ligament croisé antérieur
nécessite
fréquemment une chirurgie et une réparation.
Il existe deux principales techniques de reconstruction du LCA mettant toutes
les deux
en oeuvre l'implantation d'un greffon autologue :
- la technique de Kenneth-Jones (parfois en anglais boue-patellar tendon-
bone graft ) qui
utilise un greffon os-tendon-os prélevé sur la rotule et la tubérosité tibiale
antérieure : le
tendon rotulien et
- la technique DIDT (en anglais Hamstring tendon ) qui prélève un greffon
purement
tendineux sur l'extrémité inférieure des muscles droit interne et demi-
tendineux à la face
interne de la cuisse.
Le greffon est un élément inerte, privé de sa vascularisation et de son
innervation, sa
résistance initiale est suffisante pour se passer rapidement d'attelle et
marcher prudemment.
Des processus biologique de ligamentisation vont permettre d'intégrer le
greffon dans
l'articulation en lui rendant la robustesse nécessaire à la stabilisation du
genou.
Différents problèmes peuvent être à l'origine d'échec de greffes autologues,
par
exemple erreurs techniques et défauts de maturation ou de ligamentisation.
Dans tous les cas
ce type de greffe nécessite un site donneur, généralement le genou opéré,
parfois le genou
controlatéral, ce qui accroît la morbidité de ce site, augmente le temps
d'intervention et de
mise sous garrot. En cas de récidive, la disponibilité d'un site donneur peut
devenir critique.
Pour pallier ce problème, les allogreffes, surtout pratiquées aux Etats-Unis
où il existe
de nombreuses banques de tissus accréditées par la FDA, évitent le recours à
un site donneur
autologue. Les inconvénients des allogreffes résident dans les risques
associés à leur source,
patients donneurs d'organes, à la logistique nécessaire, à leur maturation
plus lente, aux
infections et aux rejets potentiels, ainsi que dans la détérioration de la
greffe par les
traitements de stérilisation, de conservation et de diminution de
l'immunogénicité. Les greffes
synthétiques souvent à base de textiles, comme le Nylon, le Dacron ou le
GoreTex, ou de
carbone ont été très utilisées dans les années 1980 mais leur faible
résistance à l'abrasion par
l'os, l'induction fréquente de synovite, leur faible capacité d'intégration
ont rendu leur
utilisation anecdotique à ce jour.
Il subsiste donc un besoin pour une matrice composite pour la fabrication de
prothèses, en particulier biomimétiques, qui soit bon marché, efficace, bien
tolérée, qui génère
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peu ou pas de réactions secondaires indésirables, résistante mécaniquement à
la traction, à la
suture, à l'abrasion, qui présente une partie permettant une bonne accroche
et/ou une bonne
colonisation cellulaire et donc permettant l'intégration tissulaire du
matériau et/ou qui
présente également une partie permettant un bon glissement et/ou peu ou pas
d'adhérence
5 cellulaire et tissulaire, résorbable, en tout ou partie, qui ne glisse pas
lors de sa suture, qui peut
être déplacé, si un repositionnement est nécessaire au cours de
l'intervention, et/ou qui puisse
être aisément utilisé, en particulier par un chirurgien.
En particulier, il subsiste un besoin pour une prothèse facilement
implantable,
permettant d'obtenir un renfort pariétal ou ligamentaire efficace tout en
minimisant les effets
indésirables, par exemple en ne provoquant pas ou peu d'inflammation, et en
permettant une
bonne colonisation cellulaire du textile tout en prévenant les adhérences le
cas échéant.
La présente invention a donc pour but de résoudre en tout ou partie les
problèmes
évoqués ci-dessus.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet une matrice composite
comprenant
une partie textile de renfort dont les deux faces sont recouvertes à au moins
90 % de leurs
surfaces respectives par au moins une première couche, comprenant, voire
consistant en, au
moins une macromolécule résorbable.
La première couche peut être composée de deux couches identiques sur les deux
faces
du textile ou au contraire de couches différentes sur chaque face. Dans ce
dernier cas :
- la macromolécule résorbable peut être identique, auquel cas elle peut par
exemple être
associée à des composants différents ou être présente dans chaque couche à des
teneurs
différentes, ou
- la macromolécule résorbable peut être différente dans chaque couche.
Ces macromolécules résorbable sont notamment d'origine biologique, d'origine
synthétique ou encore hémisynthétique, ou semisynthétique, notamment
présentant une partie
synthétique greffée à une macromolécule d'origine biologique.
Par macromolécule d'origine biologique , on entend au sens de la présente
invention un polymère extrait de la matière vivante ou un équivalent
synthétique de celui-ci,
éventuellement modifiée dans leurs structures chimiques par voies physique,
chimique ou
enzymatique, sans que ces modifications ne modifient substantiellement les
propriétés utiles
dans la présente invention
La macromolécule d'origine biologique résorbable peut être choisie parmi:
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- les protéines, en particulier ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à
10 000 Da, ou
les polyaminoacides, en particulier ayant un poids moléculaire supérieur ou
égal à 1 000
Da,
- les polysaccharides, en particulier ayant au moins 10 unités saccharidiques
et/ou un poids
moléculaire supérieur ou égal à 1 500 Da, et
- les acides nucléiques, en particulier ayant au moins 40 nucléotides et/ou un
poids
moléculaire supérieur ou égal à 10 000 Da.
Par macromolécule synthétique , on entend au sens de la présente invention
un
polymère obtenu par synthèse chimique et qui n'est pas extrait de la matière
vivante, en
particulier qui n'est pas un équivalent synthétique d'une macromolécule
d'origine biologique.
La macromolécule synthétique résorbable peut être choisie parmi:
- les acides polylactique, les acides polyglycoliques, un mélange de ceux-ci,
et
- les polyaminoacides de synthèse, hétéro- ou homopolymériques, comme la
polylysine.
Par résorbable , on entend au sens de la présente invention une
macromolécule
capable d'être dégradée dans un temps donnée par les systèmes cellulaires et
enzymatiques
des organismes vivants, en particulier soit par hydrolyse au contact des
fluides biologiques et
en réponse à des modifications chimiques dans son environnement, par exemple
modification
de pH, soit par attaque enzymatique, conduisant à la libération d'oligomères,
de monomère,
de fragments de monomères et/ou d'éléments constitutifs.
En particulier un matériau résorbable selon l'invention peut être un matériau
qui,
lorsqu'il est placé dans son endroit de destination ou en sous-cutané,
notamment chez un rat,
finit par disparaitre complètement, notamment en 18 mois ou moins, en
particulier en 12 mois
ou moins, tout particulièrement en 8 mois ou moins, voire en 4 mois ou moins,
et dans
certains cas en 2 mois ou moins.
Par ailleurs, le matériau résorbable peut conserver au moins 80% en
particulier au
moins 90 % de son poids sec par rapport à son poids sec initial, après une
implantation sous
cutanée chez un rat pendant 10 jours, notamment pendant 20 jours, en
particulier pendant 30
jours, voire pendant 40 jours.
L'évolution du matériau résorbable peut notamment être mesurée en implantant
en
sous-cutané, dans une souris ou un rat, 1 cm de la matrice à tester puis à
mesurer certains
paramètres, notamment la perte de masse en fonction du temps d'implantation,
en particulier
pour vérifier si le matériau évolue de la manière défini dans la présente
description.
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Le textile de renfort peut avoir une densité supérieure ou égale à 10 g/m2,
notamment
supérieure ou égale à 15 g/m2, et en particulier supérieure ou égale à 20
g/m2.
Le textile de renfort peut avoir une densité inférieure ou égale à 400 g/m2,
notamment
inférieure ou égale à 300 g/m2, et en particulier inférieure ou égale à 200
g/m2.
Le textile de renfort peut avoir une densité allant de 15 g/m2 à 400 g/m2,
notamment
allant de 20 g/m2 et 200 g/m2.
Selon une première variante, le textile de renfort peut être non résorbable,
en
particulier le textile comprend, ou consiste en, du polypropylène, du
polyester et/ou du
polyuréthane.
Selon une autre variante, le textile de renfort est résorbable, en particulier
le textile
comprend, ou consiste en, au moins une macromolécule d'origine biologique
résorbable et/ou
au moins un polymère synthétique ou naturel tel que le collagène, le
chitosane, la soie, l'acide
polylactique, ou PLA et/ou le polyglycolide, ou PGA, et leurs mélanges.
En particulier, le textile de renfort résorbable peut être un textile qui,
lorsqu'il est
placé dans son endroit de destination ou en sous-cutané, notamment dans une
souris ou dans
un rat, finit par disparaitre complètement, notamment en 18 mois,
L'évolution du textile de renfort résorbable peut notamment être mesurée en
implantant en sous-cutané ou intra-musculaire, dans une souris ou un rat, 1 cm
de la matrice
à tester, ou du textile de renfort seul, puis à mesurer certains paramètres,
notamment la perte
de masse.
Le textile de renfort, résorbable ou non, peut être en deux dimensions ou en
trois
dimensions. Par en trois dimensions , on entend un tissu comprenant
plusieurs épaisseurs
de fils.
Le textile de renfort peut être non-tissé, tissé ou tricoté.
La première couche peut recouvrir au moins 90 %, en particulier au moins 95 %,
tout
particulièrement au moins 99 %, voire 100 % de la surface de la partie textile
de renfort.
La première couche peut être directement en contact avec le textile ou alors
être séparé
de celui-ci par une couche intermédiaire. Cette couche intermédiaire peut être
de toute nature.
Selon une variante particulière, la première couche et/ou la couche
intermédiaire n'est
pas un mélange d'acide hyaluronique et de carboxyméthylcellulose.
La première couche peut être obtenue par enduction ou par revêtement ou
coating .
Le coating peut conduire à une matrice dans laquelle la première couche
recouvre le
renfort textile et l'enduction peut conduire à une matrice dans laquelle la
première couche est
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à la fois intégrée dans le renfort textile et le recouvre. En particulier dans
le dernier cas le
textile peut être 3D.
La première couche peut être non-tissée. Tout particulièrement la première
couche
comprend, voire est constituée, de fibres, et en particulier ne comprend pas
de fil(s).
Une façon de déterminer si le textile est entièrement recouvert est d'hydrater
le produit
ou la matrice, dans le cas où le revêtement est complet ou total on n'est plus
capable de sentir
le textile au toucher. Selon une autre variante, le textile est estimé être
entièrement recouvert
si le produit final est imperméable à l'eau liquide à 20 C pendant au moins 5
minutes.
La première couche peut comprendre, ou consister en, du collagène de type I,
1+111, III
et/ou IV, des polyaminoacides, par exemple les acides polyaspartique et
polyglutamique, des
glycosaminoglycanes, notamment sulfatés, et des polysaccharides natifs ou
modifiés, tels que
du glycogène et des amylopectines, notamment autres que l'acide hyaluronique
et la
carboxyméthylcellulose.
La première couche peut comprendre, ou consister en, du collagène fibreux
acide de
tendon, notamment tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768,
déposée le 28 avril
2009, du collagène fibreux acide de peau contenant des proportions variables
de collagène
acido-soluble et/ou de l'atélocollagène. Ledit collagène tel que décrit dans
la demande de
brevet FR 09/52768, et ci-dessous, peut permettre d'obtenir une couche anti-
adhérente.
La première couche peut comprendre une teneur en collagène, notamment en
collagène tel que décrit selon la demande de brevet FR 09/52768, allant de 50
à 100 % en
poids, notamment allant de 75 à 100 % en poids, et en particulier allant de 90
à 100 % en
poids par rapport au poids total de la première couche.
Tout particulièrement, le collagène de la première couche est réticulé, en
particulier
avec du glutaraldéhyde, du formaldéhyde ou avec des polysaccharides oxydés, en
particulier
comme décrit dans la demande de brevet FR 09/52768.
La première couche, en particulier lorsque celle-ci est anti-adhérente, peut
comprendre, ou consister en, du collagène, notamment tel que décrit dans la
demande de
brevet FR 09/52768, en particulier additionné d'acide poly-L-glutamique et/ou
poly-L-
aspartique en une teneur allant de 0,001 à 50 % en poids, notamment de 0,001 à
30 % en
poids par rapport au poids total de la première couche. Le collagène tel que
décrit dans la
demande de brevet FR 09/52768 est un matériau anti-adhérent au sens de la
présente
description.
Lorsque la première couche comprend du collagène, notamment tel que décrit
dans la
demande de brevet FR 09/52768, il peut également comprendre du collagène
succinylé, en
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particulier mélangés ensemble. Ce collagène succinylé peut permettre
d'améliorer les qualités
anti-adhésives et/ou rendre la surface plus répulsive par rapport à la
colonisation
cellulaire.
La face externe de la surface de la première couche peut être recouverte,
notamment
greffée par, ou comprendre dans sa structure, un produit améliorant le pouvoir
anti-adhérent
de la première couche, en particulier le produit peut être choisi parmi les
triglycérides de
synthèse, le collagène, dénaturé ou non, greffé par des acides gras, notamment
tel que décrit
dans la demande de brevet FR 2 877 669, tout particulièrement par du collagène
succinylé,
et/ou du collagène greffé avec de l'acide stéarique, l'acide poly-L-glutamique
et/ ou poly-L-
aspartique.
Par comprendre dans sa structure , on entend au sens de la présente
invention
réparti de manière homogène dans ladite structure, notamment la première
couche.
La première couche peut présenter une épaisseur sèche allant de 10 à 200 m,
notamment de 30 à 120 m. Par épaisseur sèche on entend que la teneur en eau
est inférieure
ou égale à 25 % en poids par rapport au poids total de la première couche.
La première couche peut présenter une densité supérieure à 1 mg/cm2 à 20
mg/cm2, et
en particulier allant de 3 mg/cm2 à 12 mg/cm2.
Elle peut présenter un taux de gonflement inférieur à 6, notamment allant de 2
à 6.
Le taux de gonflement peut être mesuré de la manière suivante : 20mg de
produit sont
immergés dans du Phosphate Buffer Saline 1X pH 7,4 pendant 60 min à 37 C. Au
terme de
ces 60 minutes, l'excès d'eau est retiré avec du papier absorbant et
l'échantillon est à nouveau
pesé. Le taux de gonflement est calculé par le rapport de la masse du produit
humide / masse
du produit sec.
La première couche, en particulier lorsqu'elle est réticulée, seule, c'est-à-
dire sans
support textile, peut présenter une résistance à la suture supérieure à 1N,
notamment allant de
1N à 2.5 N. Bien entendu, une fois associée au textile de renfort, la
résistance à la suture est
bien supérieure.
Par ailleurs, la première couche présente une élasticité au moins égale à
celle du
renfort textile. C'est-à-dire que l'allongement maximum du renfort textile ne
provoque pas de
rupture de la première couche.
De telles ruptures peuvent notamment être détectées visuellement, notamment à
l'oeil
nu.
La première couche, en particulier lorsqu'elle est réticulée, seule, c'est-à-
dire sans
support textile, peut présenter une contrainte à la rupture supérieure à 2
MPa, notamment
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allant de 4 à 7 MPa. Bien entendu, une fois associée au textile de renfort, la
contrainte à la
rupture est bien supérieure.
Le poids (sec) de la première couche et, le cas échéant, des autres couches
par rapport
au textile peut aller de 10 à 600 %, notamment de 10 à 400 % en poids par
rapport au poids du
5 textile.
Tout particulièrement, la première couche est constituée de collagène
réticulé, en
particulier avec du glutaraldéhyde, du formaldéhyde ou avec des
polysaccharides oxydés, en
particulier comme décrit dans la demande de brevet FR 09/52768.
Ainsi, la matrice composite peut comprendre dans sa première couche du
collagène
10 susceptible d'être obtenu par coagulation et réticulation concomitante de
collagène en solution
aqueuse acide avec un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide
par traitement
à l'ammoniac gazeux. En particulier tel que décrit dans la demande de brevet
FR 09/52768.
La première couche, notamment comprenant ou constituée de collagène, en
particulier
réticulé, tout particulièrement avec du glutaraldéhyde, du formaldéhyde ou
avec des
polysaccharides oxydés, en particulier comme décrit dans la demande de brevet
FR 09/52768,
peut être éventuellement revêtue d'au moins un produit améliorant le pouvoir
anti-adhérent,
notamment tel que défini ci-dessous. Cette première couche, éventuellement
revêtue d'au
moins un produit améliorant le pouvoir anti-adhérent comme un collagène
modifié par
exemple du collagène succinylé et/ou des polyaminoacides, peut présenter un
poids sec allant
de 10 à 600 %, notamment de 10 à 400 % en poids par rapport au poids du
textile.
Les mesures de contraintes mécaniques (résistance à la suture et contrainte)
peuvent
être mesurées sur une éprouvette humidifiée de 5mm de large à l'aide d'un banc
d'essai de
traction. En ce qui concerne la suture, un fil de suture de type tresse
polyamide 3/0 est passé à
travers la membrane puis la force maximale à appliquer pour rompre la suture
est mesurée à
l'aide d'un banc d'essai de traction.
La première couche présente un pourcentage de dégradation enzymatique à la
trypsine
inférieur à 60% en fonction de l'épaisseur et du taux de réticulation, en
particulier allant de 20
à 35%.
Pour déterminer la dégradation enzymatique à la trypsine, des fragments de
produit de
masses comprises entre 10 et 20 mg peuvent être immergés dans 3mL de PBS 1X pH
7,6, 500
unités de trypsine sont ajoutées à l'échantillon. Après 48 heures de
dégradation, les
échantillons digérés peuvent être récoltés, déshydratés et pesés. La perte de
masse par rapport
à la masse de départ peut ensuite être calculée.
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Selon une variante le textile présente deux faces, une face dite interne et
une face dite
externe, et la première couche externe, recouvrant la face externe, est
identique à la première
couche interne, recouvrant la face interne. En particulier les deux faces sont
anti-adhérentes.
Selon une autre variante, dans laquelle le textile présente deux faces, une
face dite
interne et une face dite externe, la première couche externe recouvrant la
face externe est
différente d'une première couche interne recouvrant la face interne. Au sens
de la présente
invention externe peut signifier le côté destiné à être positionné vers
les viscères et
interne le côté destiné à être positionné vers les muscles.
En particulier une face est anti-adhérente et l'autre est adhérente.
Avantageusement, la
face externe est dite anti-adhérente, c'est-à-dire recouverte d'une première
couche anti-
adhérente telle que définie ci-dessus et la face interne est dite adhérente,
c'est-à-dire
recouverte d'une couche adhérente telle que définie ci-dessous.
La face anti-adhérente peut comprendre une première couche anti-adhérente
telle que
définie ci-dessus et dans les exemples.
La face adhérente peut comprendre, ou consister en, une couche adhérente
recouvrant
la surface de la partie textile ou éventuellement une couche adhérente
recouvrant une couche
anti-adhérente sur la surface de la partie textile. Cette couche adhérente
peut notamment ne
pas être lisse une fois humidifiée et/ou exercer un pouvoir collant, c'est-à-
dire qu'une fois que
le produit a été positionné, il faut appliquer une force perpendiculaire pour
le retirer et/ou le
produit ne bouge pas lorsqu'une force, notamment raisonnable, par exemple
appliquée par
une main lors d'une suture, parallèle au plan est appliquée.
Cette couche adhérente peut tout particulièrement permettre une colonisation
cellulaire, voire promouvoir la colonisation cellulaire.
Cette couche adhérente peut permettre à la fois d'éviter à la matrice ou à la
prothèse
de glisser sur les tissus sur lesquels elle est positionnée, ce qui permet
d'effectuer par exemple
la suture sans devoir maintenir la matrice ou la prothèse par des moyens
supplémentaires.
Ceci peut notamment permettre de suturer ou d'agrafer la matrice ou la
prothèse sans
maintien ou fixation supplémentaire de celle-ci aux tissus.
D'autre part, cette couche adhérente permet le décollage ou le pelage de la
matrice ou
de la prothèse placée sur les tissus.
Cette couche adhérente peut aussi permettre d'obtenir un recrutement
cellulaire de son
côté et notamment en activant la multiplication des fibroblastes. Ceci peut
permettre d'obtenir
un recrutement plus ordonné et/ou plus rapide, et en particulier d'obtenir des
propriétés plus
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proches de celles des tissus naturels. Sans vouloir être lié par cette
théorie, il semble qu'une
telle couche adhérente provoque une inflammation maitrisée qui conduisent
à ces
caractéristiques améliorées.
Ladite couche adhérente peut comprendre, voire consister en, du collagène peu
structuré, comme de la gélatine, du collagène dénaturé, de l'atélocollagène,
éventuellement
faiblement réticulé par des moyens de réticulation classique, de la
polylysine, et/ou des
polysaccharides, comme du chitosane, notamment de faible poids moléculaire,
lesdits
polysaccharides pouvant être oxydé de façon à ce que le taux de réticulation
soit compris
entre 0,001 CHO/NH2 du collagène et 0,5, préférentiellement entre 0,005 et 0,2
CHO/NH2 du
collagène.
La face adhérente peut comprendre une couche anti-adhérente telle que définie
ci-
dessus et dans les exemples, et en particulier décrite dans la demande de
brevet FR 09/52768,
revêtue d'une couche adhérente, par exemple telle que définie ci-dessus.
La première couche anti-adhérente peut être lisse et/ou non-poreuse.
Tout particulièrement, notamment dans le cas de la couche anti-adhérente, la
macromolécule majoritaire, c'est-à-dire représentant au moins 50 %, notamment
au moins 75
%, en particulier au moins 85 %, voire au moins 90 % et tout particulièrement
au moins 95 %
en poids sec, ou unique est du collagène obtenu par un procédé tel que décrit
dans la demande
de brevet français FR 09/52768.
Par tel que décrit dans la demande de brevet français FR 09/52768 , on
entend
notamment tel que décrit ci-après.
Le procédé de préparation de collagène fibreux acide de tendons peut
comprendre les
étapes suivantes :
a) gonflement des tendons de porc, de veau, d'agneau, de poulain ou de leurs
mélanges dans une solution aqueuse d'acide acétique entre 0,1 et 0,5 M pendant
au
moins sept jours,
b) broyage mécanique des tendons pour obtenir une suspension aqueuse,
c) précipitation et lavages du collagène fibreux à partir de la suspension
aqueuse de
l'étape b), et
d) déshydratation du collagène,
En particulier, l'extraction de collagène fibreux peut s'effectuer à partir de
tendons
d'animaux jeunes ayant moins de 10 mois et plus préférentiellement à partir de
tendons de
porcs ayant moins de 10 mois.
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La première étape peut comporter alors le prélèvement des tendons de pieds de
porcs
de moins de 10 mois (les tendons peuvent également être prélevés sur des
veaux, agneaux et
poulains), le nettoyage, l'élimination au maximum des tissus conjonctifs et
autres tissus non
tendineux puis le découpage des tendons en morceaux d' l cm de long environ et
le rinçage à
l'eau.
Le gonflement peut être effectué pendant au moins 7 jours et jusqu'à 15 jours,
notamment 15 jours dans un bain d'acide acétique à une concentration comprise
entre 0,1 et
0,5M, et en particulier 0,3M sous agitation à raison de lkg de tendons dans un
volume
compris entre 20 et 30 L, notamment 25L.
La deuxième étape peut comprendre un broyage doux, permettant la libération de
fibres tendineuses longues à partir des fragments gonflés de tendons. Le
broyage d'un volume
du bain de gonflement contenant les morceaux de tendons gonflés s'effectue par
exemple
pendant 2 min à 3000 tr/min puis des étapes comprenant chacune une dilution du
milieu par
de l'eau suivie d'un broyage dans les mêmes conditions sont réalisées jusqu'à
l'obtention
d'une pâte de concentration en matière sèche comprise entre 4,8 et 6,5 g/ kg.
La troisième étape peut comprendre la précipitation du collagène fibreux à
partir de la
pâte issue du broyage, et à sa purification selon des procédés classiques.
Cette étape peut
comporter une ou plusieurs précipitations par du chlorure de sodium à une
concentration
finale comprise entre 0,45M et 1,2 M et plus particulièrement à la
concentration de 0,6M et
une ou plusieurs étapes de lavage du collagène précipité dans une solution de
NaC1 0,45-1,2
M, notamment 0,6M. En général, il est également prévu une étape d'inactivation
virale dans
une solution d'hydroxyde de sodium 1N, à 20 C pendant 1h. De par son action
hydrolytique
sur les protéines non collagéniques, cette étape constitue une purification
supplémentaire. A
l'issue de cette étape, de nouveaux lavages avec du NaC1 0,6M peuvent être
réalisés. Afin de
déshydrater le collagène et d'éliminer les sels, on peut effectuer ensuite un
traitement par
l'acétone qui conduit à l'obtention d'une fibre sèche.
Ce procédé particulier appliqué à des tendons conduit à un collagène différant
des collagènes existants par une forte teneur en longues fibres sans pour
autant contenir des
morceaux de tissus et tout en conservant une part de collagène soluble.
Le collagène acide peut être mis en forme par un procédé comprenant les étapes
suivantes :
a) préparation d'une solution aqueuse comprenant 0,05 à 3% en poids de
collagène sous forme acide,
b) moulage ou coulage de la solution aqueuse de collagène,
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c) coagulation de la solution aqueuse de collagène par traitement à l'ammoniac
gazeux,
d) élimination de l'ammoniac et obtention du matériau de collagène.
Tout particulièrement, le procédé de mise en forme du collagène comprend les
étapes
suivantes :
a) préparation d'une solution aqueuse de collagène sous forme acide,
b) ajout d'un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide,
c) moulage ou coulage de la solution aqueuse de collagène,
d) coagulation et réticulation de la solution aqueuse de collagène par
traitement à
l'ammoniac gazeux, et
e) élimination de l'ammoniac et obtention du matériau en collagène.
La première étape consiste en la préparation d'une solution aqueuse de
collagène. Par
solution aqueuse de collagène on entend également une suspension de collagène.
Par collagène sous forme acide , on entend un collagène dont la majorité
des
fonctions carboxyliques sont protonnées, et qui donne un pH acide en solution
ou suspension
dans l'eau.
Le matériau en collagène peut mettre en oeuvre du collagène fibreux acide.
Par collagène fibreux , on entend un collagène dans lequel les molécules de
collagène ne sont pas ou très peu individualisées, qui est donc composé de
fibres et fibrilles
constituées de molécules de collagène naturellement liées entre elles par des
liaisons faibles et
covalentes, et par des agrégats de ces structures. Le collagène fibreux,
notamment, est
constitué de particules de grandes tailles (majoritairement supérieures à 5 m
lorsqu'elles sont
hydratées) qui donnent une suspension homogène par dispersion en milieu
aqueux.
Le collagène fibreux peut être notamment un collagène fibreux de peau ou un
collagène fibreux de tendons. Le collagène fibreux de peau comporte des fibres
relativement
courtes en raison de l'organisation naturelle du tissu, du collagène acido-
soluble et des
agrégats de petite taille. Le collagène de tendons comporte des fibres longues
et très peu de
collagène soluble.
Le collagène fibreux peut être du collagène fibreux de tendon, de préférence
avec du
collagène fibreux de tendons de porcs et plus préférentiellement avec du
collagène de tendons
de porcs jeunes de moins de 10 mois.
Tout particulièrement, le collagène fibreux acide de tendons est préparé selon
le
procédé décrit ci-dessus et présente des fibres longues.
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La première étape consiste donc en la mise en solution du collagène dans de
l'eau. Elle
s'effectue selon des méthodes classiques décrites dans la littérature. Lorsque
le collagène est
un collagène fibreux acide, cette étape permet la mise en suspension de fibres
entourées de
collagène micro-fibrillaires et de collagène dit soluble ayant gardé une
structure nécessaire à
5 la fibrillation.
Typiquement, la solution aqueuse de collagène comprend entre 0,05% et 3 % en
poids
de collagène et de préférence entre 0,05, 0,1, 0,8 %, 1, 1,5, 2, 2,5 et 3% de
collagène.
Avantageusement la solution aqueuse comprend 0.8% de collagène en poids. Cette
mise en
solution s'effectue habituellement dans de l'eau par agitation mécanique de
préférence sous
10 pression réduite. La suspension ou solution peut également être chauffée à
une température
comprise entre 30 C et 100 C pendant 2 à 20 minutes pour dénaturer
partiellement ou
complètement le collagène.
Les procédés permettent d'obtenir divers matériaux en collagène en fonction de
la
mise en forme choisie lors du moulage ou du coulage. Le matériau en collagène
peut ainsi
15 notamment prendre la forme d'une membrane, d'une matrice, d'un film, d'un
fil, d'un gel,
d'un tube ou d'une éponge.
Le coulage ou le moulage d'une solution aqueuse de collagène sont bien connus
de
l'homme du métier et décrits dans la littérature. La deuxième étape est donc
le coulage ou
moulage de la solution de collagène dans des moules, l'épaisseur variant en
fonction du
matériau souhaité et en fonction de la surface du moule.
Les membranes de collagène sont des matériaux en deux dimensions résultant du
séchage dans un moule plan d'une suspension homogène ou d'une solution de
collagène
contenant une proportion de fibres et de fibrilles. Le collagène peut être
réticulé ou non. La
concentration de la suspension séchée conditionne l'épaisseur du matériau
final. Elle peut
aller de quelques microns à plusieurs centaines de microns.
Un film de collagène est un matériau en deux dimensions résultats du séchage
dans un
moule plan d'une solution homogène de collagène. Le collagène peut être
réticulé ou non. La
concentration de la solution séchée conditionne l'épaisseur du matériau final.
Les films et les
membranes peuvent être repliés pour former des manchons qui peuvent être
fermés si besoin
par sutures ou collage. L'épaisseur peut varier de quelques microns à
plusieurs centaines de
microns. Un tube de collagène est un objet cylindrique en trois dimensions
creux dont les
parois peuvent être un film ou une membrane de collagène. Les tubes peuvent
être obtenus
par moulage autour d'un moule ou par extrusion. Le collagène peut être
réticulé ou non.
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L'épaisseur des parois est conditionnée par la quantité de collagène déposé
sur les moules ou
mises enjeu dans la solution d'extrusion.
Pour l'obtention d'une membrane ou d'un film la solution de collagène est
déposée sur
un moule plan pour obtenir un matériau en deux dimensions après séchage de la
solution ou
de la suspension. Le film ou la membrane sont obtenus par évaporation du
solvant.
Des tubes en collagène sont obtenus par le dépôt de la solution ou de la
suspension sur
un moule cylindrique et séchage ou lyophilisation.
Pour l'obtention d'éponges, le retrait du solvant est réalisé par
lyophilisation et non
par évaporation du solvant sous forme liquide.
Il était déjà connu d'utiliser de l'ammoniaque pour la coagulation et mise en
forme du
collagène mais en général il s'agissait de l'utilisation de l'ammoniaque pour
coaguler une
solution ou un gel au cours de procédés d'extrusion par exemple. Le traitement
avec
l'ammoniaque était alors très rapide et en bains. Le procédé selon l'invention
repose sur la
vitesse de diffusion de l'ammoniac dans la solution de collagène, vitesse qui
dépend
essentiellement de la concentration de cette base à la surface de la solution.
Le collagène et
l'ammoniac sont laissés en contact un temps suffisant pour permettre la
coagulation du
collagène mais également sa fibrillation sur la totalité de la solution
traitée. Ceci conduit à la
préparation de matériaux de collagène présentant des propriétés mécaniques qui
ne sont pas
obtenus avec les procédés de l'état de la technique, au plan de la résistance
à la traction, de
l'élasticité et de la résistance à la suture.
La troisième étape est donc la coagulation du collagène par traitement avec de
l'ammoniac pendant un temps suffisant pour permettre à la fois la coagulation
et la
fibrillation du collagène. Typiquement, le traitement avec l'ammoniac
s'effectue pour une
durée de 4, 8, 12, 24, 36, à 48 h. De préférence, le temps de traitement est
supérieur à 24 ou
36 heures.
La quantité d'ammoniac est à ajuster pour permettre une augmentation de pH du
gel
de collagène d'un pH acide jusqu'à un pH au moins supérieur à 8. En effet, la
réticulation du
collagène débute lorsque le gel de collagène atteint un pH au moins supérieur
à 8. Ce
traitement long permet une augmentation progressive du pH du collagène
conduisant non
seulement à la coagulation mais également à la fibrillation de celui-ci. En
fonction de la
longueur des fibres de collagènes mises en oeuvre, cette fibrillation forme un
maillage qui
confère aux produits à la fois résistance mécanique et élasticité.
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Dans un mode de réalisation préféré, l'ammoniac gazeux est préparé à partir
d'une
solution d'ammoniaque de laquelle il se dégage. On obtient généralement une
quantité
appropriée d'ammoniac gazeux avec une solution d'ammoniaque à au moins 30%, à
une
température comprise entre 10 C et 25 C. De préférence, cette étape est
réalisée dans une
enceinte fermée hermétiquement de manière que l'ammoniac gazeux se répande à
l'intérieur
de l'enceinte et entre en contact avec la solution de collagène, laquelle
n'est pas en contact
avec la solution d'ammoniaque.
Le gel de collagène obtenu est traité pour éliminer l'ammoniac en excès et il
est soit
conservé en l'état soit déshydraté. Pour cela le gel peut être placé dans une
enceinte munie
d'un système d'élimination de l'humidité et/ou d'un absorbeur d'ammoniac.
Après
élimination de l'ammoniac en excès, les membranes, films et tubes sont obtenus
par
déshydratation du gel sous courant d'air sec, tandis que les éponges, les
matrices 3D ou les
tubes également sont obtenues par lyophilisation du gel. Les gels peuvent être
maintenus
hydratés.
Dans ce procédé de préparation de matériaux en collagène, le processus de
fibrillation
a lieu dans un milieu liquide hautement visqueux. Cette fibrillation se
produit de l'extérieur
vers l'intérieur de la solution et progresse en profondeur au fur et à mesure
de l'augmentation
de pH liée à la diffusion de l'ammoniac. Elle se produit lorsque le pH a
atteint une valeur
supérieure à 4-5. L'avantage du procédé en vapeur d'ammoniac est que le
produit n'a pas
besoin d'être immergé dans des solutions de neutralisation, ce qui permet un
gain de temps,
de rentabilité et d'homogénéité.
Lorsque l'on souhaite augmenter la durée de résorption d'un dispositif médical
collagénique et également renforcer ses propriétés mécaniques, le matériau de
collagène doit
être réticulé. Il existe de nombreuses méthodes de réticulation du collagène
bien connues de
l'homme du métier. Elles sont classées en deux grandes catégories : les
réticulations
physiques comme par exemple la déshydratation thermique et les réticulations
chimiques par
ajout ou mises en présence d'agents réticulants. Les réticulants du collagène
les plus connus
sont les agents aldéhydiques en particulier le formaldéhyde et le
glutaraldehyde. Ces procédés
de réticulation peuvent bien sur être utilisés sur les matériaux de collagènes
obtenus ci-dessus.
Ainsi, afin d'augmenter la résistance mécanique du collagène ou des matériaux
de
collagène on peut donc procéder à leur réticulation. Cette étape de
réticulation s'effectue alors
après la dernière étape d) du procédé conduisant à l'obtention du matériau de
collagène. Elle
s'effectue par exemple par immersion du matériau de collagène dans un bain
comprenant un
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agent réticulant choisi parmi le formaldéhyde, le glutaraldéhyde, le glycogène
oxydé et
l'amylopectine oxydée.
De façon particulièrement avantageuse, la réticulation peut au contraire
s'opérer en
une seule étape mais de façon séquentielle avec la coagulation et la
fibrillation du collagène.
Dans ce cas, on introduit dans la solution de collagène de départ un agent
réticulant
aldéhydique qui ne réagit pas avec le collagène à pH acide puis on procède au
traitement avec
l'ammoniac pour l'obtention d'un pH au moins supérieur à 8.
L'agent de réticulation aldéhydique est de préférence choisi parmi les
polysaccharides
et plus particulièrement les polysaccharides oxydés. De préférence, l'agent de
réticulation
aldéhydique est choisi parmi le glycogène oxydé et les amylopectines oxydées.
Des agents de
réticulation utilisables dans les procédés selon la présente invention sont
par exemple
l'amidon oxydé, le dextrane oxydé, la cellulose oxydée connus de l'homme du
métier.
Préférentiellement, l'agent de réticulation aldéhydique est du glycogène
oxydé.
L'agent de réticulation est ajouté dans des proportions allant de 0,05, 0,1,
0,5, 1, 1,5,
2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 à 5 pour le rapport CHO de l'agent de réticulation
aldéhydique sur NH2
du collagène. Les proportions d'agent de réticulation pourront être ajustées
par l'homme du
métier en fonction du taux de réticulation désirée. La quantité d'agent de
réticulation à
introduire dans la solution de collagène pourra ainsi être déterminée en
utilisant les
connaissances générales de l'homme du métier.
De préférence, on procède alors à la préparation d'une solution aqueuse
concentrée
(15%) du polysaccharide oxydé choisi. Le taux d'oxydation et la quantité de
réticulant à
ajouter sont à apprécier en fonction de la résorption souhaitée et des
propriétés mécaniques
recherchées. Il est alors possible d'ajouter le réticulant au collagène en
quantité parfaitement
contrôlé et reproductible (à la différence des réticulations par vapeur de
formol par exemple
ou par immersion dans des bains). Ici, seul le réticulant introduit peut
réagir. La solution de
réticulant est ajoutée à la solution de collagène avant coulage ou mise en
forme, c'est-à-dire à
la fin de l'homogénéisation sous pression réduite. Le milieu résultant est un
mélange
homogène du collagène et du réticulant mais les liaisons entre les deux ne se
créent pas tant
que l'ensemble n'a pas atteint un pH basique. Les étapes suivantes sont
identiques à celles de
la fibrillation du collagène ; la fibrillation et la réticulation se faisant
successivement et dans
cet ordre.
L'homme du métier saura adapter la quantité d'ammoniac et la durée
d'exposition
pour atteindre la fibrillation et la réticulation souhaitée.
Cette étape du procédé est remarquable pour plusieurs raisons.
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La réticulation par les polysaccharides aldéhydiques a déjà été décrite dans
la littérature
(Gagnieu CH et Forest PO, EP 0 862 468). Cette réticulation peut se faire soit
par immersion
des produits à réticuler dans une solution du polysaccharide oxydé soit par
introduction dans
le produit du polysaccharide oxydé puis immersion du produit sec dans un bain
permettant la
réaction de réticulation (augmentation du pH). En général, le changement de pH
est effectué
par un tampon et compte tenu du principe de la réticulation bien connu
(réaction de Maillard
- réaction des CHO du réticulant sur les NH2 du collagène), on évite de
réaliser le
changement de pH par des bases présentant elle-même des résidus amines. Ainsi,
en présence
d'ammoniac, la théorie prédit que le polysaccharide oxydé va réagir avec
l'amine de
l'ammoniac et par conséquent s'inactiver. La réticulation ne peut donc pas
avoir lieu.
En pratique, il s'avère que la présence d'ammoniac modifie bien le pH du gel
de
collagène pour permettre la fibrillation mais également la réticulation. De
façon tout à fait
surprenante, la réticulation a lieu à un taux efficace car la réaction de
Maillard qui aurait due
se produire entre l'ammoniac et les aldéhydes du réticulant, inactivant ce
dernier est soit
absente, soit de faible amplitude, soit non compétitive avec la réaction de
réticulation des
groupements aldéhyde du polysaccharide oxydé sur les amines des lysines du
collagène. Ceci
est prouvé par le fait que les matériaux réticulé par ce biais ne sont plus
solubles en milieu
aqueux acide, présentent des dégradations au contact d'enzymes protéolytiques
inférieures à
des matériaux non réticulés et que les propriétés mécaniques des matériaux
sous forme
hydratée, et notamment la résistance mécanique, sont également améliorées par
rapport à un
matériau non réticulé.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet un
procédé de
préparation de matrice comprenant au moins les étapes suivantes :
- recouvrir au moins 90 %, notamment au moins 95 %, en particulier au moins 98
%, voire
la totalité, de la surface extérieure d'un textile de renfort d'une couche
comprenant, voire
consistant en, au moins une macromolécule résorbable, notamment telle que
définie ci-
dessus, et
- récupérer la matrice ainsi obtenue.
En particulier, ce procédé est utilisé afin d'obtenir des matrices selon
l'invention.
En particulier la matrice peut être obtenue par un procédé comprenant le
traitement à
l'ammoniac gazeux de la première couche comprenant du collagène acide et un
agent de
réticulation aldéhydique non réactif à pH acide.
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Plus précisément le procédé de préparation de matrice peut comprendre les
étapes
suivantes :
a) coulage d'une couche comprenant au moins une macromolécule résorbable,
b) apposition du textile de renfort,
5 c) gélification,
d) coulage d'une couche comprenant au moins une macromolécule résorbable,
e) séchage, et
f) récupération de la matrice dans laquelle au moins 90 % de la surface du
renfort textile
est recouvert d'une couche comprenant au moins une macromolécule résorbable.
En particulier dans au moins une des étapes a) ou d), la couche comprenant au
moins
une macromolécule résorbable est une couche anti-adhérente, notamment elle
comprend,
voire elle consiste en, du collagène, en particulier du collagène permettant
de former une face
anti-adhérente.
Tout particulièrement la première couche comprend, voire consiste en, le
collagène tel
qu'obtenu ou susceptible d'être obtenu par le procédé défini dans la présente
description et/ou
dans FR 09/52768, éventuellement recouvert et/ou mélangé avec des composés
présentant
et/ou améliorant les capacités anti-adhérente ou adhérente selon l'effet
recherché.
Le procédé peut comprendre en outre une étape de coulage d'une substance
hydrophobe, en particulier avant l'étape a) et/ou après l'étape d).
Tout particulièrement dans l'une des étapes a) ou d), la couche comprenant au
moins
une macromolécule résorbable est une couche adhésive.
Le procédé peut en outre comprendre une étape de réticulation, notamment de la
couche adhésive et/ou d'une couche anti-adhérente, en particulier la
réticulation est initiée ou
catalysée par exposition à des vapeurs d'ammoniaque.
L'étape de réticulation peut être effectuée avant ou après l'étape d). Il est
bien entendu
possible d'effectuer deux étapes de réticulation, l'une avant l'étape d) et
l'autre après l'étape
d).
Ceci peut notamment permettre d'obtenir une réticulation différente selon les
couches
ou de réticuler certaines couches et pas d'autres. Cela peut permettre
d'obtenir des résorptions
différentes et donc des activités différentes. La face adhérente pouvant
laisser assez
rapidement place à une matrice extra-cellulaire colonisée par des cellules.
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Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une prothèse
comprenant, ou
consistant en, une matrice selon l'invention. Ladite prothèse peut être
destinée à la chirurgie.
Selon une première variante la prothèse est destinée au renfort pariétal ou à
la
ligamentoplastie. Dans ce cas la matrice utilisée peut tout particulièrement
présenter une face
interne adhésive et une face externe anti-adhérente. Dans ce cas, la matrice
peut être bicouhe
et par exemple le textile de renfort peut être recouvert sur une face par une
couche anti-
adhérente et sur l'autre face par une couche différente adhérente.
Selon une deuxième variante, la prothèse est destinée à remplacer au moins une
partie
de ligament, voire tout le ligament.
La matrice peut alors présenter une face interne et une face externe
identiques qui sont
en particulier adhérentes. Dans le cas où les faces sont identiques, la
matrice peut être
monocouche , c'est-à-dire que le textile de renfort peut être inclus dans une
seule couche
de macromolécule résorbable.
La matrice peut également présenter une face interne et une face externe
identiques
qui sont en particulier anti-adhérentes.
La composition biologique permet l'attraction et l'adhérence des cellules
ligamentaires pour une intégration de la prothèse et régénération tissulaire
du ligament /
tendon. Par exemple la prothèse ligamentaire est obtenue en roulant une
feuille de matrice
selon l'invention afin d'obtenir un cylindre.
Selon une troisième variante, la prothèse comprend une matrice présentant une
face
interne et une face externe identiques qui sont anti- adhérentes.
Selon un de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'une
matrice
selon l'invention pour la préparation d'une prothèse, en particulier destinée
à la
ligamentoplastie, notamment en vue de remplacer en tout ou partie un tendon ou
un ligament,
ou au renfort pariétal, notamment destiné à être placé en position pré-
péritonéal ou intra-
péritonéal.
Les exemples suivant sont données à titre illustratif de l'invention.
EXEMPLES
Exemple 1 : Matrice multicouche
50mg de collagène dénaturé greffé avec de l'acide stéarique (taux de greffage
26%,
préparé selon le brevet FR 2 877 669, sont solubilisés dans 25mL d'un mélange
éthanol / eau
CA 02782520 2012-05-31
WO 2011/079976 PCT/EP2010/066328
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(60 : 40 v/v) à 60 C.
La solution est ensuite coulée dans un moule à raison de 0,4mg de collagène
dénaturé
greffé / cm2. Le solvant est évaporé sous flux d'air contrôlé.
800 mg de collagène fibreux acide de tendons (obtenu selon la demande de
brevet FR
09/52768) sont mis en suspension sous agitation mécanique dans lOOmL d'eau
pendant 16h.
Après obtention d'une suspension homogène, une solution d'amylopectine oxydée
dissoute à
15% dans du tampon phosphate pH 7,7 est ajoutée de façon à obtenir un ratio de
0,4 CHO des
amylopectines oxydées pour 1 NH2 du collagène. La suspension visqueuse est
coulée dans le
moule contenant déjà la couche de collagène dénaturée greffé, à raison de 6 mg
de collagène /
cm2. Un textile en polypropylène de densité 150 m2 / g est déposé sur la
couche de collagène.
30g d'une solution à 2,5 % de collagène dénaturé est ensuite coulée par-dessus
le
textile, à raison de 5 mg / cm2 de textile.
Le moule contenant les solutions de collagène et le textile est placé dans une
enceinte
de 3L fermée hermétiquement contenant 2mL d'ammoniaque 30% pendant 24 heures à
20 C.
Puis, le gel obtenu est placé dans une enceinte permettant d'éliminer l'excès
d'ammoniaque
avec un absorbeur d'ammoniaque et d'humidité de façon à évaporer l'eau
contenue dans le
gel pour obtenir un matériau dont la quantité d'eau est inférieure à 20%.
Une telle matrice peut être utilisée notamment en tant que renfort pariétal
Exemple 2 : Matrice monocouche
400g de collagène fibreux acide de tendons (demande de brevet FR 09/52768)
sont
mis en suspension dans 1OL d'eau sous agitation mécanique pendant 16 heures.
Après obtention d'une solution homogène, une solution de glycogène oxydé
dissoute à
15% dans du tampon phosphate pH 7,7 est ajouté de façon à obtenir un ratio de
0,25 CHO du
glycogène oxydé pour 1 NH2 du collagène.
Après homogénéisation, la suspension visqueuse est coulée dans un moule à
raison de
4 mg / cm2. Un textile de densité 250 g / m2 de surface équivalent à la
surface du moule est
déposé sur la solution.
Le moule est placé dans une enceinte fermée hermétiquement de 300L environ
contenant 160mL d'ammoniaque 32% réparties de façon homogène pendant 1 heure à
20 C.
Au terme de l'heure de fibrillation et réticulation, une autre couche de la
solution est
coulée par-dessus le textile à raison de 4 mg / cm2.
Les moules sont placés à nouveau dans l'enceinte hermétique pendant 48 heures
à
20 C pour terminer la fibrillation et la réticulation.
CA 02782520 2012-05-31
WO 2011/079976 PCT/EP2010/066328
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Les gels sont ensuite placés dans une enceinte permettant d'éliminer l'excès
d'ammoniaque avec un absorbeur d'ammoniaque pour obtenir un textile inclus
entre deux
couches de membranes de collagène.
Une telle matrice peut notamment être utilisée en tant que renfort
ligamentaire.
