PROCESS FOR PREPARING BENZOFURAN DERIVATIVES SUBSTITUTED AT POSITION 5

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE BENZOFURANE SUBSTITUES EN POSITION 5

Abrégé français

L' invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de benzofurane de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester-COOR', où R' représente un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle : par couplage de l' hydroxylamine avec une dicétone de formule générale III : pour former une oxime que l'on cyclise ensuite par chauffage pour former le composé désiré.

Abrégé anglais

The invention relates to a process for preparing benzofuran derivatives of general formula I, in which R represents a nitro or ester-COOR' group, where R' represents an alkyl group, R1 represents hydrogen or an alkyl group and R2 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl, haloalkyl, alkyl, alkoxy, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl group: by coupling the hydroxylamine with a diketone of general formula III: in order to form an oxime that is then cyclized by heating in order to form the desired compound.

Revendications

REVENDICATIONS 38
1. Procédé de préparation de dérivés de benzofurane
substitués en position 5 de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester-
COOR', où R' représente un groupe alkyle, R1 représente
l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente
l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle,
haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou
dialkylaminoalkyle, caractérisé en ce que l'on couple, en
présence d'un acide, l'hydroxylamine de formule :
<IMG>
avec une dicétone de formule générale :
<IMG>

39
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que
précédemment, pour former une oxime de formule générale :
<IMG>
sous forme de mélange d'isomères E ou Z, dans laquelle R1
et R2 ont la même signification que précédemment, oxime
que l'on cyclise par chauffage pour former le composé
désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que R représente un ester -COOR' où R' représente un
groupe alkyle, R1 représente un groupe alkyle et R2
représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle,
dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en
ce que l'acide est un acide faible éventuellement associé
à un acide fort.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce
que l'acide faible est l'acide acétique.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,
caractérisé en ce que l'oxime est cyclisée dans son
milieu de formation.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,
caractérisé en ce que :

40
= R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié,
en C1-C8,
= R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié,
en C1-C8, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en
C1-C8 ou un groupe dialkylaminoakoxy dans lequel
chaque groupe alkyle est en C1-C8 et le groupe
alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce
que :
= R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié,
en C1-C4,
R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié,
en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en
C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel
chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en
C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est
en C1-C4.
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé
en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-
butylamino)-propoxy.
9. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé
en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-
butylamino)-propoxy.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9,
caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu
en faisant réagir un halobenzène de formule générale :

41
<IMG>
dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate
de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se
déroulant à température ambiante et dans un solvant
polaire, pour former une oxime de formule générale :
<IMG>

42
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que
précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort
pour former le composé désiré de formule II sous forme de
sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à
l'action d'une base forte pour obtenir le composé de
formule II sous forme de base libre.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9,
caractérisé en ce que les dicétones de formule III dans
laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle
et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy
peuvent être obtenues :
a) en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de
formule :
<IMG>
avec un halogénure de formule générale :
X-R2'
IX
dans laquelle R2' représente un groupe alkyle ou
dialkylaminoalkyle et X représente un halogène ou
le groupe sulfonate et ce, en présence d'un agent
basique et par chauffage dans un solvant polaire

43
pour donner les dérivés d'acétophénone de formule
générale :
<IMG>
dans laquelle R2' a la même signification que
précédemment,
b) en couplant le composé de formule X avec un ester
de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R1 a la même signification que
précédemment et R3 représente un groupe alkyle,
linéaire ou ramifié, en C3-C4, le couplage ayant
lieu en présence d'une base forte et dans un
solvant polaire pour former une dicétone de
formule générale :
<IMG>

44
dans laquelle R2 et R2' ont la même signification
que précédemment, dicétone que l'on isole
directement de son milieu de formation ou après
traitement avec un acide fort pour en former un
sel d'addition d'acide.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9,
caractérisé en ce que le composé de formule II", c'est à
dire un composé de formule II dans laquelle est obtenu en
faisant réagir un halobenzène de formule générale :
<IMG>
dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate
de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se
déroulant à température ambiante et dans un solvant
polaire, pour former une oxime de formule générale :

45
<IMG>
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que
précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort
pour former le composé désiré de formule II' sous forme
de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à
l'action d'une base forte pour obtenir le composé de
formule II sous forme de base libre.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9,
caractérisé en ce que les dicétones de formule III" dans
laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle
et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy
peuvent être obtenues de la façon suivante :
a) un composé de formule XIII est mis en réaction
<IMG>
avec un composé de formule XIV
<IMG>
pour obtenir un composé de formule XV

46
<IMG>
b) ledit composé de formule XV est mis en réaction
avec un composé de formule XIV HN(R5)2 pour obtenir
un composé de formule XVII :
<IMG>
c) ledit composé de formule XVII est mis en réaction
avec un composé de formule XI
<IMG>
pour obtenir le composé de formule III"
14. Dérivés benzoyloxy de formule générale :
<IMG>
ainsi que ses sels d'addition d'acide dans laquelle L
représente une liaison ou un atome d'oxygène, R2'
représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en
C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel
chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4
et Y représente :
a) un groupe de formule générale :

47
<IMG>
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en C1-
C4',
ou
b) un groupe de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R1' a la même signification que
précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le
groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de
mélange de ces isomères.
15. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans
laquelle Y représente le groupe de formule XIX ou le
groupe de formule XX dans lesquelles R1' représente n-
butyle.
16. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
13. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe
de formule XIX dans laquelle R1' représente n-butyle.
14. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe

de formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce 48
composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de
mélange de ces isomères.
15. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de
formule XIX dans laquelle R1' représente n-butyle.
16. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, L
représente une liaison et Y représente le groupe de
formule XX dans laquelle R1' représente n-butyle, ce
composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de
mélange de ces isomères.

Description

CA 02805868 2013-01-17
WO 2012/010802 PCT/FR2011/051751
1
PROCEDE DE PREPARAT ION DE DERIVES DE BENZOFURANE
SUBSTITUES EN POSITION 5
La présente invention se rapporte, d'une manière
générale, à la préparation de dérivés de benzofurane
substitués en position 5.
L'invention concerne un procédé pour la préparation
de dérivés de benzofurane substitués en position 5 de
formule générale :
0
Il
R =1 C R2
Ri =
I
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester -
COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un
groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe
alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un
groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy,
dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule (I) dans
laquelle R représente un groupe nitro, ces composés de
formule (I) sont appelés dérivés de 5-nitro-benzofurane
de formule générale I' :
0
Il
02N 1111 C = R2
1Ri
0
I'

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dans laquelle R représente un groupe nitro, R1 2
représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2
représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle,
alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé
pour la préparation de composés de formule (I) dans
laquelle R représente un groupe ester -COOR', ces
composés de formule (I) sont appelés dérivés de
benzofurane substitués en position 5 de formule
générale I" :
R'00C = C 1 = R2 0Il
0 1 R
ii.
dans laquelle R représente un ester -COOR' où R'
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R1
représente un groupe alkyle et R2 représente
l'hydrogène, un groupe hydroxyle,
haloalkyle,
dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Dans les formule I, I', I" ci-dessus :
= R1 représente en particulier un groupe alkyle,
linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que
méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,
sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe
phényle substitué ou non substitué,
= R2 représente en particulier chlore, brome ou
iode ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en

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Cl-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou 3
ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-
propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou
tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou
ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe alkoxy,
linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthoxy,
éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy
ou tert-butoxy ; un groupe dialkylaminoalkyle ou
encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel
chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en
Cl-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié,
est en Cl-C8 notamment dans lequel chaque groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que
méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,
sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy,
linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 tel que méthoxy,
éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-
butoxy ou tert-butoxy,
= R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en
C1-C4 tel que iso-propyle.
Selon un mode de réalisation, R1 représente n-
butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.
Selon un mode de réalisation, R1 représente n-
butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Les composés de formule I ci-dessus et plus
précisément ceux de formule I' sont, pour la plupart,
des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils
sont présentés comme des produits intermédiaires pour
la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-
benzofurane utiles pour leurs applications
thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire.
Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane,
le 2-n-buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-

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benzoy1}-5-méthanesulfonamido-benzofurane, communément
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dénommé dronédarone,
ainsi que ses
sels
pharmaceutiquement
acceptables s'est
montré
particulièrement intéressant notamment comme agent
antiarythmique.
On a rapporté dans la demande de brevet WO
2009/044143 et dans le brevet EP 0 471 609 différentes
étapes de procédé qui, combinées entre elles,
permettent
au départ de la 4-hydroxyacétophénone d'accéder au 2-n-
buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-
nitro-benzofurane (ci-après dénommé Composé A),
intermédiaire particulièrement
intéressant
pour
préparer la dronédarone. Selon ce procédé, la suite de
réactions ci-dessous peut être envisagée:
a) couplage de la 4-hydroxy-acétophénone avec le
valérate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal
alcalin (rendement: 65%),
b) cyclisation de la 1-(4-hydroxyphény1)-1,3-
heptanedione ainsi obtenue, avec la 0-(4-nitrophény1)-
hydroxylamine pour
former le 2-n-buty1-3-(4-
hydroxybenzoy1)-5-nitro-benzofurane (rendement: 69%).
Ces étapes sont décrites dans la demande de brevet
WO 2009/044143.c) éthérification du dérivé 5-nitro-benzofurane
ainsi formé, avec le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-
propane pour former le Composé A (rendement: 88,76%).
Cette étape est décrite dans le brevet EP 0 471
609.
Par conséquent, le Composé A n'a pas pu être
obtenu, avec un rendement global supérieur à 39%, au
départ de la 4-hydroxy-acétophénone et selon la
combinaison d'étapes rapportée ci-dessus.

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La recherche d'un procédé de préparation capable de
fournir ce Composé A au départ de la 4-
hydroxyacétophénone et selon des rendements globaux
significativement supérieurs à ceux fournis par l'état
de la technique reste par conséquent d'un intérêt
incontestable.
Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut
être synthétisé avec des rendements globaux d'au moins
56% au départ de la 4-hydroxy-acétophénone moyennant
une combinaison d'étapes mettant en uvre la 1-{4-[3-
(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione
plutôt que la 1-(4-hydroxyphény1)-1,3-heptanedione.
Les composés de formule I ci-dessus et plus
précisément ceux de formule I" sont, pour la plupart,
des composés décrits dans le brevet EP 1 315 709 où ils
sont présentés comme des produits intermédiaires pour
la préparation finale de dérivés aminoalkybenzoyl-
benzofurane utiles pour leurs applications
thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire.
Parmi ces dérivés aminoalkylbenzoyl-benzofurane, le
isopropyl 2-buty1-3-{4-[3-
(dibutylamino)propyl]benzoy1}-1-benzofuran-5
carboxylate, communément dénommé celivarone, ainsi que
ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré
particulièrement intéressant notamment comme agent
antiarythmique.
Contrairement à la voie de synthèse décrite dans le
brevet EP 1 315 709, cette voie de synthèse est
convergente et elle permet de diminuer le nombre
d'étapes. Cette voie constitue donc une alternative
économiquement viable. Cette voie permet notamment
d'éviter une étape de couplage organométallique de type

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Sonogashira qui met en uvre des réactifs coûteux et
une étape de Friedel-Craft qui génère d'importantes
quantités de sels d'aluminium.
Selon l'invention, les dérivés de benzofurane
substitué en position 5 de formule I peuvent être
préparés en couplant, en présence d'un acide,
l'hydroxylamine de formule II:
R
el
ON H2
Il
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester -
COOR', R' ont la même signification que précédemment
avec une dicétone de formule générale III:
0 0
il Il
R1-C- CH2- C le R2
Ill
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que
précédemment, pour former une oxime de formule
générale:
R . 0,_
N =C - CH 0 2- Cil = R2
RiI
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle
R1 et R2 ont la même signification que précédemment,

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oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le
composé désiré.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les
dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule I' peuvent
être préparés en couplant, en présence d'un acide, la
0-(4-nitrophény1)-hydroxylamine de formule II', ce
composé correspondant au composé de formule II dans
laquelle R représente -NO2:
NO2
lei
ONH2
II,
avec une dicétone de formule générale III:
0 0
il Il
Ri-G- CH2- C le R2
Ill
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que
précédemment, pour former une oxime de formule
générale:
02N le 0, C-CH Il .
0
RiI
R2
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle
R1 et R2 ont la même signification que précédemment,
oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le
composé désiré ;
le composé
de formule
IV'

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correspondant au composé de formule IV' dans laquelle R
représente -NO2.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les
dérivés benzofurane de formule I" peuvent être
préparés en couplant, en présence d'un acide, le
composé de formule II", ce composé correspondant au
composé de formule II dans laquelle R représente -
COOR', R' étant tel que défini précédemment:
COOR'
lei
ONH2
II"
avec une dicétone de formule générale III:
0 0
il Il
Ri-G- CH2- C le R2
III
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que
précédemment, pour former une oxime de formule
générale:
R'00C . 0,_ C-CH Il =
0
RiI R2
Iv,,
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle
R1 et R2 ont la même signification que précédemment,

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oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le9
composé désiré ; le composé de
formule IV'
correspondant au composé de formule IV dans laquelle R
représente -COOR', R" étant tel que défini
précédemment.
Selon un mode de réalisation, l'oxime est mis en
réaction pour former un sel tel que le chlorhydrate.
Habituellement, le couplage est effectué en
présence d'un acide de préférence un acide faible,
éventuellement associé à un acide fort en général un
acide organique ou inorganique tel qu'un hydracide par
exemple l'acide chlorhydrique. Cet acide ou ce mélange
d'acides peut être associé le cas échéant à un solvant
organique ou inorganique par exemple le N,N-
diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un éther tel
que le tétrahydrofurane, le diéthyl éther ou le dioxane
ou encore un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol.
Toutefois, selon une mise en uvre préférée, le
couplage se déroule uniquement dans un milieu acide qui
sert à la fois de réactif et de solvant.
L'acide faible en question est généralement choisi
parmi des acides dont le point d'ébullition est
inférieur à 150 C, par exemple l'acide formique ou de
préférence l'acide acétique. En outre, cet acide faible
peut être utilisé en solution, par exemple dans l'eau
ou dans un solvant organique ou inorganique ou de
préférence seul. A titre d'exemple, lorsque cet acide
faible est l'acide acétique, il correspond de
préférence à l'acide acétique glacial.
La réaction de couplage se déroule habituellement à
température ambiante pour former l'oxime de formule IV.
Cette oxime est alors cyclisée par chauffage in situ

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c'est-à-dire dans le milieu même de sa formation. D'une
10
autre manière, la cyclisation de cette oxime peut être
conduite ex situ, c'est-à-dire séparément de son milieu
de formation, et dans un solvant tel que par exemple le
solvant utilisé lors de cette formation.
Habituellement, le procédé de l'invention se
déroule à une température allant de la température
ambiante jusqu'à environ 150 C. En général, ce procédé
est entrepris à la température ambiante lorsque l'acide
correspond à un mélange d'acide fort et d'acide faible
mais à température plus élevée lorsque l'acide
correspond uniquement à un acide faible. A titre
d'exemple, lorsque l'acide faible est l'acide acétique
la température réactionnelle sera de l'ordre de 117 C-
118 C.
Le composé de départ de formule II peut être obtenu
selon le schéma réactionnel suivant:
R
R
lei Hal + HO - N R41
0 - N = C - OR3
V VI
R4 1 VII
R /
lei
ON H2
Il
c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V
dans laquelle R représente un groupe nitro ou -COOR' et

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Hal représente un halogène, par exemple chlore ou
fluor, que l'on fait réagir en présence d'un agent
basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un
alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de
sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier
le tert-butylate de potassium, avec un imidate de
formule VI dans laquelle R3 représente un groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par exemple
éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou
ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple méthyle, la
réaction se déroulant à température ambiante et, de
préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N-
diméthylformamide pour former une oxime de formule VII
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que
précédemment. Cette oxime est alors traitée par un
acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le
composé de formule II sous forme de sel d'addition
d'acide que l'on soumet ensuite optionnellement à
l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de
sodium, pour obtenir le composé de formule II sous
forme de base libre.
Selon un mode de réalisation, le composé de départ
de formule II' peut être obtenu selon le schéma
réactionnel suivant:

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NO2
12 NO2
lei Hal + HO - N = C - OR3 -J-R4I
0 - N = C - OR3
V VI
/ 1 R4 VII'
NO2
el
ONH2
W
c'est-à-dire au départ d'un halonitrobenzène de formule
V' dans laquelle Hal représente un halogène, par
exemple chlore, ce composé de formule V' correspondant
à un composé de formule V dans laquelle R représente -
NO2, que l'on fait réagir en présence d'un agent
basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, avec un
imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un
groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, par
exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle,
linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par exemple
méthyle, la réaction se déroulant à température
ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel
que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de
formule VII' dans laquelle R3 et R4 ont la même
signification que précédemment, ce composé de formule
VII' correspondant à un composé de formule VII dans
laquelle R représente un groupe nitro. Cette oxime est
alors traitée par un acide fort tel que l'acide
chlorhydrique pour former le composé de formule II'
sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet

WO 2012/010802 CA 02805868 2013-01-
17 PCT/FR2011/051751
ensuite à l'action d'une base forte telle que 13
l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de
formule II' sous forme de base libre.
Le composé de départ de formule II" peut être
obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
COOR'
COOR'
el Hal + HO - N R41
0 - N = C - OR3
V" VI
R4 VII"
COOR'/
el
ONH2
Il"
c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V"
dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple
chlore ou fluor, ce composé de formule V"
correspondant à un composé de formule V dans laquelle R
représente un groupe -COOR', R' étant tel que défini
précédemment, que l'on fait réagir en présence d'un
agent basique tel un alkoxyde de métal alcalin tel que
le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de
potassium, en particulier le tert-butylate de
potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle
R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en
Cl-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que par

CA 02805868 2013-01-17
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14
exemple méthyle, la réaction se déroulant à température
ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel
que le N,N-diméthylformamide pour former une oxime de
formule VII" dans laquelle R3 et R4 ont la même
signification que précédemment, ce composé de formule
VII" correspondant à un composé de formule VII dans
laquelle R représente un groupe -COOR', R' étant tel
que défini précédemment. Cette oxime est alors traitée
par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour
former le composé de formule II sous forme de sel
d'addition d'acide que l'on soumet optionnellement
ensuite à l'action d'une base forte telle que
l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de
formule II" sous forme de base libre.
Quant aux dicétones de départ de formule III,
celles-ci peuvent être préparées de diverses manières
selon leur structure chimique.
Ainsi, selon un mode de réalisation, les composés
de formule III' dans laquelle R1 a la même
signification que précédemment et R2 représente un
groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-
après composés de formule XII. Ils peuvent être obtenus
selon le schéma réactionnel suivant :

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15
0
0
H3C- C . Il Il
+ X - R2' -)-- I-13C - C
0 H
0 - R2'
VIII IX X
0
Il
R3-0- C- Ri
w XI
0 0
Il Il
Ri- C - CH2- C de
0 - R2'
XII
c'est-à-dire en faisant réagir la 4-hydroxy-
acétophénone de formule VIII avec un halogénure de
formule IX dans lequel R2' représente un groupe alkyle
ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène tel
que chlore ou le groupement sulfonate et ce, en
présence d'un agent basique généralement une base
faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et
habituellement par chauffage dans un solvant polaire
tel que la méthyl éthyl cétone pour donner les dérivés
d'acétophénone de formule X dans laquelle R2' a la même
signification que précédemment.
De préférence, R2' représente un groupe alkyle,
linéaire ou ramifié, en Cl-C8 notamment un groupe
alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle,
éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou
tert-butyle ou encore R2' représente un groupe
dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle,
linéaire ou ramifié, est en Cl-C8 notamment dans lequel
chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4

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tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- 16
butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Le composé de formule X est alors couplé avec un
ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même
signification que précédemment, le couplage ayant lieu
en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de
métal alcalin et habituellement dans un solvant
polaire, par exemple la N-méthy1-2-pyrrolidinone pour
former une dicétone de formule XII.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée
directement de son milieu de formation ou, de
préférence, après traitement avec un acide fort tel que
l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel
d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si
nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de
base libre peut être régénérée au départ du sel
d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement
de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une
base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate
de métal alcalin.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de
formule III" dans lesquels R1 a la même signification
que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou
dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de
formule XII'. Ils peuvent être obtenus selon le schéma
réactionnel suivant :

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lei XIII x + R4
XIV o x 17 7.
0 le R4 XV x
+
HN(R5)2 XVI
do R'2 /
XI R3,0yR1 o
+ 0 R4 XVII
o o . R'2
R1
XII'
C'est à dire en faisant réagir un composé de formule
XIII dans laquelle X' représente un halogène tel que le
chlore avec un halogénure de formule XIV dans laquelle
R4 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en
C1-C4 tel qu'un groupe méthyle et X" représente un
halogène tel que le chlore et ce en présence d'un acide
de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le
trichlorure de fer à température ambiante dans un
solvant organique tel que le dichlorométhane pour
donner les composés de formule XV dans laquelle R4 à la
même signification que précédemment.

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Les composés de formule XV est alors couplé à une
amine de formule XVI dans laquelle R5 est un groupe
alkyle notamment un groupe alkyle en Cl-C4 tel que le
groupe n-butyle en présence d'un iodure tel que le
iodure de potassium ou le iodure de sodium en solution
dans un solvant polaire aprotique tel que la méthyl
isobutyl cétone (MIBK) pour donner un composé de
formule XVII dans laquelle R'2 représente un groupe
dialkylaminoalkyle dans lequel le groupe alkyle
représente un groupe alkyle en Cl-C4 tel que le groupe
n-butyle.
Les composés de formule XVII est alors couplé à un
ester de formule XI dans laquelle R1 et R3 ont la même
signification que précédemment, le couplage ayant lieu
en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de
métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire
tel que la N-méthyle-2-pyrrolidinone pour former une
cétone de formule XII'.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée
directement de son milieu de formation ou, de
préférence, après traitement avec un acide fort tel que
l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel
d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si
nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de
base libre peut être régénérée au départ du sel
d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement
de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une
base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate
de métal alcalin.
Un autre objet de l'invention se rapporte aux
dérivés de formule générale:

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0 19
Y - CH2 - L -
XVIII
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle
R2' a la même signification que précédemment, L
représente une liaison ou un atome d'oxygène et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
0
- C -
XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4,
ou
b) un groupe de formule générale :
R = C -
R1'
XX
dans laquelle RI' a la même signification que
précédemment et R représente un groupe nitro ou -COOR',
R' a la même signification que précédemment, ces
dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous
forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces
isomères.

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Un autre objet de l'invention se rapporte à des 20
composés de formule XVIII appelés ici dérivés
benzoyloxy de formule générale XVIII':
0
Y- CH2 - C 0 - R2'
XVIIr
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle
R2' a la même signification que précédemment et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
Ri - C -0
XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4,
ou
b) un groupe de formule générale :
02N lb On,
R1'
XX'
dans laquelle RI' a la même signification que
précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y
représente le groupe XX', sous forme d'isomère E,
d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce groupe

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de formule XX' correspondant à un composé de formule XX 21
dans laquelle R représente un groupe nitro.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des
composés de formule XVIII appelés ici dérivés de
formule générale XVIII":
0
Y - CH2Il - le R'2
XVIII"
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle
R2' a la même signification que précédemment et Y
représente :
a) un groupe de formule générale :
0
Ri - C -Il
XIX
dans laquelle R1' représente un groupe alkyle en Cl-C4,
ou
b) un groupe de formule générale :

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22
R'00C O _
-N = C -
R1'
Hal
V
XX"
dans laquelle Ri', R' a la même signification que
précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente
le groupe XX", sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou
de mélanges de ces isomères, ce composé correspondant à
un composé de formule XX dans laquelle R représente un
groupe -COOR', R' étant tel que défini précédemment.
Parmi les composés de formule XVIII, ceux dans
lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le
groupe de formule XX dans lesquelles RI' représente n-
butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle
forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans
laquelle L représente une liaison forment également des
composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans
laquelle L représente un atome d'oxygène forment
également des composés préférés.

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En conséquence, des composés particulièrement 23
préférés de l'invention sont représentés par les
dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle,
L
représente une liaison et Y
représente le
groupe de formule XIX dans laquelle RI' représente
n-butyle,
b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle,
L
représente une liaison et Y représente le groupe
de formule XX dans laquelle R1' représente n-
butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E,
d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés
de l'invention sont représentés par les dérivés
benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle,
L
représente un atome d'oxygène et Y
représente
le groupe de formule XIX dans laquelle RI'
représente n-butyle,
b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle,
L
représente un atome d'oxygène et Y représente le
groupe de formule XX dans laquelle RI' représente
n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E,
d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII', ceux dans
lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le
groupe de formule XX' dans lesquelles RI' représente n-
butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII' dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle
forment également des composés préférés.

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En conséquence, des composés particulièrement 24
préférés de l'invention sont représentés par les
dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle
RI' représente n-butyle,
b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX' dans laquelle
RI' représente n-butyle, ce composé étant sous
forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de
ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés
de l'invention sont représentés par les dérivés
benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2I représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle
RI' représente n-butyle,
b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX' dans laquelle
RI' représente n-butyle, ce composé étant sous
forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de
ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII", ceux dans
lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le
groupe de formule XX" dans lesquelles RI' représente
n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII" dans
laquelle R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle
forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement
préférés de l'invention sont représentés par les
dérivés de formule XVIII" dans laquelle :

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a) R2I représente 3-(di-n-butylamino)-propyle, et Y 25
représente le groupe de formule XIX dans laquelle
RI' représente n-butyle,
b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX" dans laquelle
RI' représente n-butyle, ce composé étant sous
forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de
ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés
de l'invention sont représentés par les dérivés
benzoyloxy de formule XVIII" dans laquelle :
a) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XIX dans laquelle
RI' représente n-butyle,
b) R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle et Y
représente le groupe de formule XX" dans laquelle
RI' représente n-butyle, ce composé étant sous
forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de
ces isomères.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent
l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci-
dessous comportent les significations indiquées:
CCM: chromatographie sur couche mince
HPLC: chromatographie en phase liquide à haute
performance
Méthode CPL mise en uvre pour l'analyse des
préparations 2 :
Colonne : Symetry C18 (3.9 x 150 - 5m)
Eluants :
- Voie A : Eau + TFA 0.1%
- Voie B: Acétonitrile

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Débit : 0.9 mL/min
Gradient :
T(min) Voie A (1)/0) Voie B (1)/0)
0 80 20
20 60 40
35 40 60
37 80 20
47 80 20
Détection UV à : X=230nm/260nm
Température:40 C
PREPARATIONS 1
I. 0-(4-Nitrophény1)-hydroxylamine (composé II)
A. 4-Nitrophénoxy-éthaneimidoate d'éthyle (composé VII
: R3= C2H5 ; R4= CH3)
A une suspension de 23,8 g d'hydroxyde de
potassium (0,42 mole) dans 220 ml de N,N-
diméthylformamide à 10 C, on ajoute 40,0 g de N-
hydroxyéthaneimidoate d'éthyle (0,39 mole) (composé
VI : R3= C2H5 ; R4= CH3). On coule ensuite, lentement et
à 10 C, une solution de 55,6 g de 4-chloro-nitrobenzène
(0,35 mole) (composé V : Hal= C1)(55,6 g) dans du N,N-
diméthylformamide. On maintient sous agitation pendant
24H à 20 C puis on ajoute 1L d'eau. On filtre le
précipité, on lave le solide avec de l'eau et on le
sèche à l'étuve à 30 C et sous vide jusqu'à poids
constant.
Masse obtenue: 72 g
Rendement: 91% p/p

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B.0-(4-Nitrophény1)-hydroxylamine (composé II)
A une solution de 71,2 g de 4-nitrophénoxy-
éthaneimidoate d'éthyle (0,32 mole) (composé VII) dans
925 ml d'acétonitrile, on ajoute lentement à 20 C, 35
ml d'acide chlorhydrique 37% (0,38 mole). On agite à
20 C pendant 2H, on filtre le milieu réactionnel et on
sèche, à 30 C en étuve sous vide, le chlorhydrate de 0-
(4-nitrophény1)-hydroxylamine ainsi formé. Sous
agitation, on solubilise ce chlorhydrate dans un
mélange formé de 800 ml de dichlorométhane et d'une
solution d'hydroxyde de sodium (16,8 g dans 500 ml)
puis on décante. On soutire la phase organique et on
la lave avec 500 ml d'eau. On évapore cette phase
organique au moyen d'un évaporateur rotatif puis on
sèche le solide obtenu en étuve sous vide.
Masse obtenue: 45,5 g
Rendement: 93% p/p
II.1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-1,3-
heptanedione (composé III: R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-
n-butylamino)-propoxy)
A. 1-Chloro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé IX:
R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; X= Cl)
Dans un réacteur, on charge, à température ambiante
(20-25 C), 70,8 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque
à 20%, puis 138,8 ml d'une solution à 68,4% de
chlorhydrate de 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-propane
(403,9 mmoles). On rince à l'eau puis on agite durant
15 minutes à 20-25 C avant de laisser décanter. On

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soutire la phase aqueuse et on lave la phase organique
à l'eau. On agite durant 15 minutes, décante et soutire
la phase aqueuse. La phase organique ainsi obtenue
contient, sous forme brute, le composé IX désiré qui
est conservé à 5 C sous azote.
B. 4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-acétophénone
(composé X : R2'= 3-(di-n-butylamino)-propyle).
Dans un réacteur, on charge 47,9 g de 4-
hydroxycétophénone (composé VIII) (351,8 mmoles) et on
ajoute 220 ml de méthyléthylcétone (4,61 volumes). On
agite jusqu'à dissolution complète, on ajoute 53,5 g de
carbonate de potassium (387 mmoles) puis on agite à
nouveau la suspension. On chauffe à reflux, on
introduit lentement le 1-chloro-3-(di-n-butylamino)-
propane (composé IX) sous forme de base libre et on
rince l'ampoule d'introduction avec la
méthyléthylcétone. On maintient le reflux durant une
nuit. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à
température ambiante et on distille la
méthyléthylcétone. On laisse le milieu réactionnel
revenir à 25 C puis on ajoute 200 ml d'eau. On ajoute
200 ml de méthyl tert-butyléther, on laisse décanter et
on soutire pour donner une première phase aqueuse et
une première phase organique. On extrait cette phase
aqueuse et une première phase organique. On extrait
ensuite cette phase aqueuse avec du méthyl tert-butyl
éther, ce qui donne une deuxième phase organique. On
réunit les phases organiques et on les lave avec un
mélange formé de 200 ml d'eau, 2,24 ml d'acide acétique
90% et 3,75 g de chlorure de sodium puis deux fois avec
une solution aqueuse de chlorure de sodium. On porte

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alors la phase organique à sec pour obtenir le composé
X désiré.
Masse obtenue : 108,4 g
Aspect : huile jaune très légèrement visqueuse.
a) éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10
Rf = 0,48
b) éluant : dichlorométhane/méthanol 95/0,5
Rf = 0,34
Rendement : 100,8% p/p
C. Chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-
propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione (chlorhydrate du
composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3-(di-n-
butylamino)-propyle)
Dans un réacteur, on charge 108,4 g de 4-(di-n-
butylaminopropoxy)-acétophénone (composé X) (355
mmoles), 58,1 ml de pentanoate d'éthyle (39 mmoles) et
325 ml de N-méthy1-2-pyrrolidinone. On agite, refroidit
à 5 C puis ajoute, par fractions, 57,5 g de
méthanolate sodique (1,064 mmoles ; 3 équivalents). On
laisse alors revenir le milieu réactionnel à la
température ambiante en maintenant l'agitation, ce qui
fournit le composé XII sous forme de base libre.
Dans un flacon Keller de 1L, on introduit 105 g
d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%. On
refroidit à 5 C et on verse lentement le mélange
réactionnel précédent sur la solution d'acide
chlorhydrique tout en contrôlant l'exothermicité. A la
fin de l'addition, on transvase le milieu réactionnel
dans deux flacons erlenmeyer de 1L. On extrait avec de
l'eau et de l'acétate d'éthyle, deux fois

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supplémentaires à l'acétate d'éthyle puis encore deux
fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois, les
phases organiques réunies, avec 150 ml d'eau. On porte
à sec la phase organique, on ajoute 300 ml de
méthylcyclohexane et on agite jusqu'à obtention d'une
suspension. On filtre, rince au méthylcyclohexane et
sèche sous vide à 40 C pour obtenir le chlorydrate du
composé XII désiré.
Masse obtenue : 121,8 g
Aspect : solide crème
a) CCM (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10)
Rf : 0,52
b) HPLC
Ir : 16,0 min
Rendement : 80,6 % p/p.
D. 1-{4-[3-(Di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-
heptanedione (composé XII : R1= n-C4H9 ; R2'= 3-
(di-n-butylamino)-propyle)
A 19,6 g de chlorhydrate de 1-{4-[3-(di-n-
butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-heptanedione obtenu
après l'extraction décrite au paragraphe précédent, on
ajoute 40 ml de bicarbonate sodique (10% p/p et 20 ml
d'eau). On extrait avec deux fois 30 ml de
dichlorométhane et on lave les phases organiques avec
60 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore
à sec sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif pour
récupérer 16,7 g d'une huile orange.
EXEMPLE 1

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31
2-n-Buty1-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-
5-nitro-benzofurane (composé I : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-
(di-n-butylamino)-propoxy)
Dans un flacon de Keller de 100 ml, on charge 7,11
g de 1-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-phény1}-1,3-
heptanedione (composé XII ou III) (pureté optique:
95% ; 17 mmoles), 2,81 g de 0-(4-nitrophény1)-
hydroxylamine (composé II) (18 mmoles) et 34 ml d'acide
acétique. On laisse sous agitation à température
ambiante pendant 12 H (formation de l'oxime de formule
IV : R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-bUtylaMin0)-PrOPDXY)
puis on chauffe à reflux (117 C) pendant 6 heures. On
évapore le milieu réactionnel à sec au moyen d'un
évaporateur rotatif et on dilue le produit brut
réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On hydrolyse
alors par ajout de 100 ml d'une solution basique de
carbonate sodique (20% p/p), décante et lave la phase
organique avec trois fois 100 ml d'eau jusqu'à pH
neutre. On sèche la phase organique avec du sulfate de
sodium, filtre la suspension et évapore le solvant à
sec au moyen d'un évaporateur rotatif.
Masse obtenue : 9,01 g
Aspect : huile colorée
Titre du produit brut par CCM : 67 %
Rendement chimique : 69 %
PREPARATIONS 2
I. 4-(aminooxy)benzoate de propan-2-yle

CA 02805868 2013-01-17
WO 2012/010802 PCT/FR2011/051751
32
CO0iPr
O
0,NH2
A. 4-fluorobenzoate de propan-2-yle
COO1Pr
1.1
F
Dans un réacteur, on charge 25g d'acide 4-fluoro
benzoique dans 150mL d'AiP puis on chauffe la
suspension à 75 C et on charge 691 pL de DMF. On
additionne 14.9 mL (24.4 g) de chlorure de thionyle
SOCL2. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux
pendant 1 nuit puis on concentre le mélange avant
d'ajouter 100mL d'une solution ammoniaque à 5% et
100mL de DCM. La phase organique DCM est lavée à
nouveau avec de l'eau et le pH est ajusté à 7 par
addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique.
On obtient 31 g d'un liquide jaune or.
Rendement massique = 95%
CPL : Ir = 19.9 min
B. 4-({[(1Z)-1-éthoxyéthylidène]amino}oxy)benzoate de
propan-2-yle
CO0iPr
O
0, NOEt

WO 2012/010802 CA 02805868 2013-01-17
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Dans un réacteur, on charge 6.1 g de N- 33
hydroxyéthaneimidoate dans 50 mL de DMF, puis on
refroidit à 0 C avant d'ajouter 6.7g de t-BuOK. On
revient à température ambiante et on agite 30 mn avant
ajouter 10 g du produit obtenu à l'étape précédente. On
agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à
température ambiante avant d'ajouter 100 mL d'eau et 50
mL de DCM. On lave la phase organique avec de l'eau
saline puis concentre pour obtenir 22,2 g d'un liquide
jaune or.
Rendement = 84%
CPL : Ir = 24.9 min
C. 4-(aminooxy)benzoate de propan-2-yle
Dans un ballon, on charge 17 g du produit concentré
obtenu à l'étape précédente (soit env. 14 g de produit
estimé pur), 30 mL de dioxane et 11.7 g d'une
solution d'acide chlorhydrique à 36%. L'évolution de la
réaction est contrôlé par chromatographie en phase
liquide. En fin de réaction, on filtre le mélange
réactionnel sur Buchner puis on lave 5 mL de dioxane.
Le filtrat est concentré sous vide au rotavapor ; le
précipité jaune est repris dans 20 mL d'AiP et
solubilisé à chaud. Après retour à température
ambiante, additionner de l'ether isopropylique puis
filtrer les cristaux apparus : on isole 0.4 g de
produit attendu. Un second jet de cristallisation dans
le MethylCycloHexane (MCH) permet de récupérer 11.5 g
supplémentaires.

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Rendement = 95%
CPL :Tr = 14.8 min.
II. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-
dione
/
00 i/
A. 1-[4-(3-chloropropyl)phényl]éthanone
O ci
o
Dans un réacteur, on introduit à 20 C sous agitation
84mL de CH2C12 et 14.4g (1.1 éq.) de trichlorure
d'aluminium (A1C13). On refroidit le milieu réactionnel
à -7 C puis on coule 8.5 g (1.1 éq.) de chlorure
d'acétyle. On agite pendant 30 mn puis on coule 15 g de
1-chloro-3-phenylpropane à 0 C. En fin de réaction, le
mélange réactionnel est coulé en environ 30 minutes
sous forte agitation sur 75 mL d'une solution d'acide
chlorhydrique à 5%. On agite le mélange 1 heure à 10
C, on décante puis on extrait la phase aqueuse avec du
CH2C12. On regroupe les phases organiques, on les lave
successivement avec une solution d'HC1 2N, une solution
de soude 1N et de l'eau.

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On sèche la phase organique sur Na2SO4 puis on la
filtre. Après évaporation à sec, on obtient 19,9 g
d'une huile jaune
Rendement quantitatif
CPL :Tr = 18 min.
B. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl1éthanone
elN(Bu)2
o
Dans un réacteur, on charge 20.5 g du produit obtenu à
l'étape précédente et 100 mL de MIBK. Cette solution
est strippée avec environ 50 ml de MIBK sous vide (60 C
/ 100 mbar). On ajuste ensuite la solution à 130 g par
un ajout de MIBK. A cette solution, on ajoute 2,7 g de
iodure de sodium et sous fortement agitation, on coule
ensuite en 10 min à environ 20 C, 31 g (2.5 eq) de
dibutylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à
reflux sous forte agitation pendant 14 heures. On
ramène le mélange réactionnel à 20 C et on hydrolyse
avec de l'eau. La phase organique est successivement
lavée avec de l'eau, une solution d'acide
chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de
carbonate de potassium et une solution aqueuse de
chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont traitées
avec de la soude et contre-extraite au dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées, et après
concentration à sec, on obtient 20.6 g d'huile brune.

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Rendement = 74%
CPL :Tr = 10.5 min.
C. 1-{4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-
dione
Dans un réacteur, on charge 10 g du produit obtenu à
l'étape précédente, 5 g d'ethyl pentanoate et 30 mL de
NMP. A 5 C, on ajoute 5,6 g de méthylate de sodium. On
remonte à température ambiante, et l'avancement de la
réaction est suivi par chromatographie sur couche
mince. En fin de réaction, le milieu réactionnel est
coulé sur un mélange de 10,1 g d'une solution d'acide
chlorhydrique à 37%, de 45 g d'eau et 45 g de glace. Le
produit est ensuite extrait avec deux fois 50 mL
d'heptane et les phases organiques regroupées sont
lavées avec 100 ml d'eau. Les phases organiques sont
lavées avec un solution aqueuse de bicarbonate de
sodium. On concentre la phase organique pour obtenir
10,6 g d'un liquide de couleur rouge carmin.
Rendement = 82%
CPL : Ir = 14.3 et 17 min.
2 pics principaux en CPL à Ir = 14.3 min et Ir = 17
min correspondent au produit attendu sous forme cétone
et ènol.
, OH
H
0
o . _3..
N¨nBu . _ N¨nBu
/
nBu ni3d
Exact Mass =373 Exact Mass =373

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Structure confirmée par analyse en spéctrométrie de37
masse (M+H = 374 soit PM = 373).
EXEMPLE 2
Synthèse de la Célivarone
o o
0 nBu /N¨nBu OH 00H 0,N )00 = \
0 0
Dans un réacteur, charger 2.16 g de 4-(1[(1Z)-1-
éthoxyéthylidène]amino}oxy)benzoate de propan-2-yle, 6
ml d'acide formique et 2 g
de 1-{4-[3-
(dibutylamino)propyl]phényl}heptane-1,3-dione.
Additionner 890 pi MC1 (37%) et chauffer le milieu
réactionnel à 50 C pendant 2 heures (contrôle de fin de
réaction par CPL). Le milieu est hydrolysé par addition
de 20 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de
sodium. Le mélange est extrait par 25 mL de DCM, puis
la phase DCM est lavée avec 15mL d'eau. Après
concentration sous vide, on isole 3.1 g de produit brut
sous forme d'une huile. Le produit est purifié par
chromatographie sur gel de silice avec une élution par
un mélange DCM/AiP et on récupère 1.1 g de Célivarone
base sous forme d'huile dans la fraction principale.
Rendement = 38 %
CPL :Tr = 20 min.

Dessin représentatif