Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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WO 2015/014492 1 PCT/EP2014/002098
NOUVELLE COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT
DE L'INFLAMMATION
La présente demande de brevet internationale revendique la priorité de la
demande
française FR 13/01868 déposée en date du 2 août 2013, laquelle est incorporée
par la présente
par référence.
La présente invention est en lien avec l'inflammation des muqueuses et
concerne plus
particulièrement les parodontites chroniques et agressives avec la fourniture
d'une
composition spécifique destinée au traitement de celles-ci.
En ce qui concerne le processus inflammatoire, il s'agit d'un ensemble de
phénomènes
réactionnels déclenchés, dans un organisme vivant, par une agression et qui
mettent en oeuvre
des processus de défense immunologique. Ce processus normal comprend les
phénomènes locaux (dont rend compte l'étude d'un fragment tissulaire) et les
phénomènes
généraux (exprimés cliniquement par la fièvre et éventuellement l'altération
de l'état général
et biologiquement par le syndrome inflammatoire).
Maintenant, ce processus est un phénomène omnitissulaire qui, normalement,
tend à
limiter, éradiquer et à réparer les effets de l'agression. Il prend fin avec
la réparation de la
lésion et ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé.
A l'origine de ce processus, on trouve la sécrétion de médiateurs immuns qui
peuvent
être pro- ou anti-inflammatoires. Ces médiateurs peuvent modifier ou
entretenir la réponse
inflammatoire. Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes dont le
mode d'action
n'est pas univoque. Toutefois, les causes infectieuses ne constituent qu'une
petite partie des
causes de l'inflammation. Parmi les éléments exogènes responsables de
l'inflammation, on
peut lister les causes physiques (traumatisme, chaleur, froid, radiations
ionisantes, etc...), les
causes chimiques (corps étrangers, caustiques, toxiques, etc ...), les causes
biochimiques
(allergènes ou toutes substances antigéniques notamment alimentaires) ou
encore les agents
infectieux, pouvant agir localement ou à distance par l'intermédiaire de
toxines (microbes,
virus, parasites, champignons, etc.). Maintenant, on peut ajouter à ces
derniers aussi des
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éléments endogènes avec des causes trophiques (troubles de la vascularisation,
ou de
l'innervation), des lésions dégénératives, des perturbations métaboliques
(urée, goutte...), des
causes immunitaires (auto-immunité, déficit immunitaire, ou dysimmunité), ou
encore toutes
lésions n'ayant pas comme base une inflammation comme les tumeurs ou
l'athérome.
Ce processus inflammatoire peut se définir comme une séquence d'évènements,
dont
les principales étapes sont les suivantes :
1. Etape de destruction et d'élimination de l'agression à l'origine de
l'inflammation.
2. Retournement du processus avec le rétablissement de l'homéostasie
tissulaire,
l'arrêt de la phase d'élimination et l'enclenchement de la phase de
cicatrisation/réparation.
3. Phase de réparation/cicatrisation.
Les évènements initiaux sont très difficiles à saisir. Schématiquement, le
contact entre
l'agent pathogène et l'organisme peut enclencher les phénomènes suivants, qui
ne sont pas
exclusifs entre eux: (i) processus d'élimination complète ou non du pathogène
par des cellules
de défense non spécifiques, cellules NK, macrophages, mastocytes, cellules de
Paneth..., qui
produisent des protéines directement toxiques pour le pathogène (ex :
défensines des cellules
de Paneth, protéines granulaires toxiques des mastocytes et des NK, substances
vaso-actives
(histamine, sérotonine), ...) ; (ii) capture du pathogène et présentation de
ses antigènes par
une cellule située à la frontière entre l'extérieur et l'organisme. Cette
frontière est située au
niveau des épithéliums (digestifs, bronchiques). Les cellules impliquées
peuvent être des
cellules épithéliales, des cellules de Langerhans, des lymphocytes intra-
épithéliaux. Au cours
de cette interaction des médiateurs (cytokines pro-inflammatoires, chimiokines
inductibles)
sont produits qui vont d'une part activer des cellules endothéliales et
mononucléées, d'autre
part attirer (chimiotactisme) les cellules inflammatoire au site du conflit.
Des lésions cellulaires sont générées. Elles peuvent être réversibles, liées à
des
perturbations métaboliques, ou irréversible avec des altérations nucléaires
et/ou
cytoplasmiques.
En lien avec l'inflammation, il apparaît souvent un oedème qui est la
résultante
d'un phénomène actif dû au passage, à partir des vaisseaux congestifs, vers le
milieu
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interstitiel, d'un liquide proche du plasma. Ce passage est lié à
l'augmentation de la pression
hydrostatique et surtout à l'augmentation de la perméabilité de la paroi
vasculaire des
capillaires et des veinules. Cet dème a pour conséquence de diluer le foyer
inflammatoire,
de limiter ce foyer par une barrière fibrineuse (fibrinogène), de concentrer
sur place les
moyens de défense humoraux (immunoglobulines, complément, lysozyme) et
d'apporter les
médiateurs chimiques et de ralentir le courant circulatoire par
hémoconcentration, ce qui
favorise le phénomène ultérieur, la diapédèse leucocytaire. Le flux liquide
résultant d'un
oedème inflammatoire dans une cavité s'appelle un exsudat, riche en protéines,
ce qui
l'oppose au transsudat, pauvre en fibrine, d'origine mécanique.
Un exsudat est un épanchement de liquide de nature séreuse dû à une
augmentation de
la pression liquide locale associée à une modification de la perméabilité de
la membrane
consécutive à une inflammation.
Dans le cas d'une inflammation affectant une muqueuse, la présence de
l'exsudat
inflammatoire complique singulièrement le traitement de l'inflammation du fait
du volume
d'exsudat et de la pression opérée sur les tissus environnants. En général, ce
dernier une fois
formé met un temps important à se résorber et contribue à l'installation de
l'inflammation,
notamment dans le cas de la parodontite.
L'inventeur a maintenant mis en évidence que l'administration au sein même
d'une
poche parodontale, contenant un exsudat spécifique, d'une composition
comprenant au moins
un sel de principes actifs permettait d'obtenir une diminution accélérée du
volume de
l'exsudat et surtout un traitement de l'inflammation des tissus à l'origine de
la production de
cet exsudat.
Il en résulte un premier objet de l'invention portant sur une composition
destinée à
traiter une inflammation chez un sujet par une administration au sein d'un
exsudat dudit sujet,
laquelle composition comprend une concentration inférieure ou égale à 125 mM
d'un ou
plusieurs sels de principes actifs permettant de traiter un ou plusieurs
symptômes de cette
inflammation, de préférence inférieure ou égale à 100 mM, et de manière
particulièrement
préférée inférieure ou égale à 75 mM.
Un tel sujet est un mammifère et plus spécifiquement un humain ; lequel sujet
souffre
d'une inflammation d'une muqueuse associée à un exsudat, de préférence d'une
parodontite.
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Maintenant, et pour que le traitement soit efficace, il convient en outre, et
en fonction
du ou des principes actifs, que la concentration dudit un ou plusieurs sels de
principes actifs
soit supérieure ou égale à 5 mM, de préférence supérieure ou égale à 10 mM, et
de manière
particulièrement préférée supérieure ou égale à 20 mM.
Par sel , on entend un sel de calcium ou de sodium, de préférence de
sodium.
Dès lors, la composition selon l'invention présentera une composition en
sodium
inférieure ou égale à 125 mM, de préférence inférieure ou égale à 100 mM, et
de manière
particulièrement préférée inférieure ou égale à 75 mM. Simultanément, cette
composition
comprendra une composition en sodium supérieure ou égale à 5 mM, de préférence
supérieure ou égale à 10 mM, et de manière particulièrement préférée
supérieure ou égale à
mM.
Par principe actif , on entend une molécule qui possède un effet
thérapeutique et qui
présente en l'espèce un effet anti-inflammatoire, cicatrisant et/ou anti-
infectieux.
A titre d'exemple de principes actifs, on peut lister les anti-inflammatoires,
les
15 immunorégulateurs, les stimulateurs de la cicatrisation et/ou de la
réparation tissulaire, les
antiseptiques, ou encore les antimicrobiens.
Préférentiellement ledit un ou plusieurs sels de principes actifs est un
mélange de (i)
hypochlorite de sodium (Na0C1) et de (ii) sel de sodium de N-chloramine
taurine (NCT).
De préférence toujours, la concentration en hypochlorite de sodium est
supérieure ou
20 égale à 7 mM, de préférence supérieure ou égale à 15 mM. Maintenant, on
choisira une
concentration qui en hypochlorite de sodium qui est avantageusement inférieure
ou égale à 85
mM, de préférence inférieure ou égale à 70 mM, et de manière particulièrement
préférée
inférieure ou égale à 60 mM.
Idéalement, la concentration en hypochlorite de sodium est comprise entre 30
et 45
mM.
En ce qui concerne le sel de sodium de N-chloramine taurine, sa concentration
est de
préférence supérieure ou égale à 0,5 mM, de préférence supérieure ou égale à
10 mM.
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Maintenant, on choisira une concentration en sel de sodium de N-chloramine
taurine qui est
inférieure ou égale à 55mM, de préférence inférieure ou égale à 40 mM.
Idéalement, cette concentration en sel de sodium de N-chloramine taurine est
comprise
entre 20 et 30 mM.
5 La
composition selon l'invention pourra en outre comprendre un support
pharmaceutiquement acceptable.
Le terme pharmaceutiquement acceptable'> se réfère à des entités
moléculaires ou
compositions étant physiologiquement tolérables et ne produisant pas
typiquement de
réaction allergique ou réaction similaire non supportable, tels qu'un
dérangement intestinal
ou des vertiges, lors de son administration chez le sujet. De manière
préférée, le terme
pharmaceutiquement acceptable> utilisée ici signifie approuvé par une agence
règlementaire d'un gouvernement fédéral ou d'un état ou listé dans la
pharmacopée
américaine ou toute autre pharmacopée généralement reconnue pour l'utilisation
chez les
animaux, et plus particulièrement chez les humains.
Le terme support se réfère à un diluant, adjuvant, excipient ou véhicule
avec
lequel le composé selon l'invention est administré. De tels supports
pharmaceutiques peuvent
être des liquides stériles, tels que l'eau ou des huiles, incluant ceux
d'origines pétrolières,
animale, végétale ou encore synthétique, telles que les huiles de cacahuète,
soja, minérale ou
encore de sésame. L'eau ou toute solution aqueuse, solution saline ou encore
solution
aqueuse de dextrose ou glycérol sont employées de manière préférée en tant que
supports, et
plus particulièrement pour des solutions injectables. A titre d'exemple, la
composition peut
comprendre des émulsions, des microémulsions, des émulsions huile dans l'eau,
des lipides
anhydres et des émulsions eau dans l'huile, ou d'autres types d'émulsions. Des
supports
pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans l'ouvrage "REMINGTON's
Pharmaceutical
Sciences" by E.W. Martin.
La composition selon l'invention pourra comprendre en outre un ou plusieurs
additifs
tels que les diluants, les excipients, les stabilisateurs et les
conservateurs. De tels additifs sont
bien connus de l'homme du métier et sont décrits notamment dans Ullmann's
Encyclopedia
of Industrial Chemistry, 6th Ed. (différents éditeurs, 1989-1998, Marcel
Dekker); et dans
"Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System"s (ANSEL et al., 1994,
WILLIAMS &
WILKINS).
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Enfin, la composition selon l'invention pourra être administrée en une ou
plusieurs
fois.
Pour ce qui est de la destination de la composition selon l'invention, celle-
ci est
avantageusement destinée à traiter une parodontite et passe par une
administration au sein
de la poche parodontale.
Dans ce cadre, l'administration de la composition selon l'invention pourra se
faire sur un
sujet ayant fait ou devant faire l'objet d'un détartrage/surfaçage
radiculaire.
Cette administration peut être effectué au moyen de dispositifs médicaux tels
que ceux
décrits dans les brevets US 4,685,596, CA 2029295, CA 2005514, US 5,330,357,
US 4,973,250
ou US 4,950,163.
Un second objet de l'invention porte sur une méthode de traitement de
l'inflammation
chez un sujet comprenant l'administration d'une composition telle que décrite
précédemment
au sein d'un exsudat de ce sujet.
Maintenant cette inflammation est avantageusement une parodontite et
l'administration au sein de l'exsudat est une administration au sein de la
poche parodontale.
Les exemples suivants détaillent l'invention en faisant référence à diverses
méthodes.
Aucune limitation de l'invention ne doit être considérée au regard du détail
de ces exemples.
L'invention comprend tout mode de réalisation qui comprendrait des détails non
mentionnés
de manière explicite dans les exemples suivants, mais que l'Homme de l'art
sera capable de
trouver sans effort déraisonnable.
Une étude clinique multicentrique contrôlée, prospective, randomisée et sans
insu de
phase l-Il est réalisée avec randomisation, laquelle étude comprend les 4
groupes suivants :
un groupe T ou témoin, dont les patients souffrant de parodontite sont
traités
à l'aide du traitement actuel de référence correspondant à un
détartrage/surfaçage radiculaire sans irrigation sous-gingivale
un groupe nommé Dk dont les patients sont traités
par un
détartrage/surfaçage radiculaire avec irrigation sous-gingivale par une
solution de
Dakin dilué avec une concentration en Na + de 154 mM
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un
groupe nommé S1-154 dont les patients sont traités par
détartrage/surfaçage radiculaire avec irrigation sous-gingivale par une
solution
d'hypochlorite de sodium et de sel de sodium de N-chloramine taurine avec une
concentration en Na + de 154 mM
iv. un groupe
nommé Si-55 d'irrigation dont les patients sont traités par
détartrage/surfaçage radiculaire avec irrigation sous-gingivale par une
solution
d'hypochlorite de sodium et de sel de sodium de N-chloramine taurine avec une
concentration en Na + de 55 mM
Dans l'étude, les critères d'inclusion correspondent à tout adulte consultant
dans l'un
des centres investigateurs s'il a (i) au moins 20 dents, (ii) une parodontite
chronique avancée
définie par des sites parodontaux avec une profondeur de poche au sondage k 6
mm et une
perte d'attache clinique parodontale k 5 mm et (iii) affectant au moins 30%
des dents avec au
minimum 3 dents pluri- et 3 mono-radiculées. Naturellement, le consentement
écrit et signé
du patient sera obtenu avant inclusion.
Maintenant, ne seront pas inclus les femmes enceintes, les porteurs d'une
valvulopathie
ou d'une cardiopathie sévère, les immunodéficients, les toxicomanes
injecteurs, les sujets
ayant été traités dans les 3 derniers mois par antibiotique, anti-
inflammatoire, ou médicament
immuno-modulateur.
Au sein de l'étude, le critère de jugement principal sera la réduction de la
perte
d'attache clinique parodontale au 70ème jour par rapport à la valeur avant
traitement. Les
critères de jugement secondaires seront, i)- pour l'innocuité systémique, la
méthémoglobinémie et l'altération de la créatininémie ou des transaminases;
ii)- pour les
effets locaux, la profondeur des poches parodontales, les indices de
saignement au sondage et
de mobilité dentaire; et iii)- pour l'évaluation des effets immunitaires
parodontaux, le dosage
dans le fluide créviculaire parodontal des cytokines IL-113, TNF-a. et IL-17.
Concernant le déroulement de l'étude, les patients inclus seront convoqués à
six
reprises pendant les deux premières semaines, puis à deux reprises pendant les
huit semaines
suivantes. La consultation initiale comportera un questionnaire médical
détaillé, une
évaluation préopératoire de la douleur orale, des indices gingivaux de
saignement et de
mobilité dentaire, ainsi qu'un prélèvement sanguin. Le détartrage/surfaçage
radiculaire
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accompagné ou non d'irrigation sera fait selon le groupe de randomisation. Le
niveau clinique
d'attache parodontale sera mesuré par sondage électronique avec force
constante à JO puis
toutes les quatre semaines à partir de J14 jusqu'à J70.
Pour ce qui est de la méthode statistique, le nombre total de sujets à inclure
sera de 188
patients avec 47 patients dans chacun des quatre groupes T, Dk, 51-154 et S1-
55. La durée
totale de l'étude sera de 30 mois. On testera l'intérêt de l'irrigation avec
une solution d'HS-CT
par rapport au traitement non-chirurgical sans irrigation (comparaison des
deux groupes Si
versus T) et par rapport au traitement non-chirurgical avec irrigation
(comparaison des deux
groupes Si versus le groupe Dk), l'effet propre de l'irrigation au Dakin
(comparaison du groupe
Dk versus T) et enfin l'effet anti-exsudat (comparaison du groupe S1-55 versus
S1-154). On
utilisera pour les comparaisons une analyse de variance avec post-tests de
Dunnet au risque a
de 0,05.
Il est attendu de démontrer une amélioration significative de la guérison
parodontale
(disparition des poches parodontales et gain d'attache clinique optimal) grâce
à l'irrigation
sous-gingivale avec une solution d'hypochlorite de sodium et de sel de sodium
de N-
chloramine taurine (HS-CT) avec réduction des doléances en cas de parodontite
avancée. Il
sera analysé par ailleurs la bonne tolérance des solutions d'HS-CT en
utilisation locale. Ainsi,
l'accessibilité aux soins parodontaux devrait s'en trouver nettement améliorée
et renforcé.
