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WO 2016/151265 PCT/FR2016/050681
NOUVELLE ASSOCIATION ENTRE LE
8-CYCLOPROPYL-342-(3-FLUOROP.HENYL)ETHYL1-7,8-DIELYDRO-3H-
[1 ,310XA1INO[6,5-gi[1,2,3TBEN7OTRIAZINE-zi,9-DIONE ET UN ANTIDEPRESSEUR
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
La présente invention concerne une nouvelle association entre le 8-cyclopropy1-
342-(3-fluorophényOéthyli-7,8-dihydro-31141,3]oxazino[6,5-gi [ ,2
,T]benzotriazine-4,9-
di one de formule (D
O
/
If
\,.Ç.(1)
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement
acceptable; et un
antidépresseur pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le
traitement
des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-
compulsif et de
l'état de stress post-traumatique.
Le 8-cyclopropy1-342-(3-fitiorophénypethy11-7,8-dihydro-3H-W3ioxazino[6,5-
al,2,3]
benzotriazine-4;9-dione est un modulateur allostérique positif .des récepteurs
glutamatergiques AMPA. ( Q.n-wriino-341ydroxy-5-meihyl-4-isoxazole-propionic
acid )
décrit dans la demande de brevet WO 2008/085..506. Plus précisément, le
composé de
formule (I) possède des propriétés procognitives, améliore la plasticité
synaptique et
démontre des propriétés neuroprotectrices, lui conférant une activité
intéressante dans le
traitement des désordres du système nerveux central.
La présente invention concerne l'association entre le 8-cyclopropyl-
3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3.H-[1,3]oxazino[6,5-g][l
,2õ3]benzotriazine49-
dione de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement
acceptable; et un antidépresseur; ainsi que ses propriétés intéressantes pour
le traitement
des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les
dépressions
saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble
cyclothymique et
le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état
de stress
post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble
anxiété généralisée,
le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble d'anxiété sociale
(phobie. sociale).
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Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, la dépression et les troubles
bipolaires affectent
environ 460 millions de personnes dans le monde (Source :. OMS, Mediacenter
Fact sheet
N 396, Octobre 2014). L'Enquête Mondiale sur la Santé Mentale conduite dans 17
pays
par -l'OMS a montré qu'environ 5 % de la population a rapporté un épisode
dépressif en
2012. Sur le plan mondial, les pathologies mentales et de dépendance à une
substance
représentent 7,4 %. de l'ensemble des incapacités ajustées: à la durée de vie
(DALYs
Disability Adju.sted Life Years) liées à une pathologie. Les troubles
dépressifs représentent
la première cause des DALYS dues aux pathologies mentales et de dépendance à
une
substance (40,5 Ã,V0). suivies dés troubles anxieux (14,6 %) (Whiteford et al.
Lance] 2013,
382, 1575-1586). Le trouble dépressif majeur est une maladie à forte
prévalence, qui
touchait près de 17,2 millions de patients adultes. en 2014 aux Etats-Unis.
Cette pathologie
est associée a un coût économique, social et familial important, exacerbé chez
les patients
présentant une réponse inadéquate à un premier traitement antidépresseur. Bien
que de
nombreux antidépresseurs soient actuellement disponibles, l'ensemble des
besoins
médicaux n'est pas couvert : en effet, environ 50 % des patients ne répondent
pas à un
traitement antidépresseur initial et deux tiers des patients ne parviennent
pas à obtenir une.
rémission complète après un traitement antidépresseur approprié, entrainant un
risque
important de rechute, de chronicité .et de suicide (Cameron et al. _Psychiatry
.Res. 2014,.
220(S1), S45-57).
Les antidépresseurs actuels, tels que les inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la
sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. et de la
noradrénaline, les
antidépresseurs trieyeliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture des
catécholamines,
possèdent des mécanismes d'action similaires via une augmentation des
concentrations
synaptiques en monoamines et provoquent à des niveaux variés des effets
indésirables. tels
que des troubles gastro-intestinaux, un dysfonctionnement sexuel, la prise de
poids et des
problèmes eardiovasculaires, ainsi qu'une pharmacodépendance. Le délai
d'apparition .des
effets thérapeutiques des antidépresseurs standards reste long (environ 4
semaines),, ce qui
constitue un défi majeur dans le traitement de la dépression où le taux de
suicide est élevé
lors de la période initiale de prise en charge. Par ailleurs, dans la plupart
des cas, l'arrêt de.
ces traitements se traduit par l'apparition d'un syndrome de discontinuation.,
avec une
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réapparition de certains symptômes dépressifs, qui est difficile à gérer par
le clinicien et
par le patient.
Depuis le début des années 2000> plusieurs travaux ont mis en évidence que les
agents
ciblant le système glutamatergique pouvaient être une option pour le
développement de
nouveaux traitements antidépresseurs à délai d'action rapide (Mathew et al.
Rev. Bras..
Psiquiatr, 2005,. 27(3), 243-248 ; All et al. Curr. Pharm, Design 2005, 11,
1511-1527). En
effet, plusieurs études ont montré l'implication du système glutamatergique,
en particulier
via les neurotrophines telles que le eDNF, dans la pathophysiologie de la
dépression. Par
exemple, il a été observé une augmentation de l'expression dul3DNF lors d'un
traitement
antidépresseur chronique (Nibuya et al. J Neurosci. 1995, 15, 7539-47; Nibuya
et al. J
Neeesri. 1996, 16, 2365-72) ou encore que le. 13DNF était efficace dans des
modèles
animaux prédictifs d'une. activité .antidépressive (Siucialc et al. Pharmacol.
Biochem.
Behav, 1997, 56, 131-7; Shirayama et al.. J Neurosci. 2002, 22, 3251-61). De
plus, il a été
montré que les modulateurs AMPA augmentaient l'expression des neurotrophines
telles
que le I3DNF dans de nombreux modèles de dépression précliniques in vitro et
in vivo
(Lauterborn et al. J _)Veurosti. 2000, 20, 8-21 ; Legutko et al.
Nenropharmaeology 2001,
40, 1019-27 ; Mackowiak et al. Yempharmaco/ogy 2002, 43, 1-10).
Chez les patients souffrant de dépression présentant une réponse inadéquate à
leur
traitement, l'alternative thérapeutique préconisée par les Guidelines est soit
de changer.
d'antidépresseur, soit d'adjoindre un second antidépresseur ayant un mécanisme
d'action,
différent, ou soit d'associer un autre traitement tel qu'un antipsychotique.
Dans le premier
cas où l'antidépresseur est changé, un syndrome de sevrage a été fréquemment
observé la
semaine suivant l'arrêt du traitement du précédent antidépresseur. Les
symptômes
psychiques sont les plus fréquemment signalés (Dominguez et al.
Pharmacotherapy 1995,
15, 778-780; Fava et al. Am. J Psychiatry 1997, 154, 1760-1762 ; Judge et al:
In!. Clin,
Psychapharmaeol. 2002, 17, 217-225). De plus, il a été montré qu'un arrêt
progressif de
l'antidépresseur initial réalisé en même temps que l'initiation du nouveau
traitement
retardait mais ne diminuait pas significativement les symptômes de
discontinuation
observés (Rosenbaum et al. Biol. Psychiany 1998, 44, 77-87 ; raya et al. 1997
; Ridge. et
al. 2002; Michelson et al. Br, J Psychiatry 2000, 176, 363-368; Tint et al. J
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=
Psychopharmacol. 2008, 22, 330-332 ; Lejoyeux et al. J. Clin. Psychiatry 1997,
58, 11-15 ;
Price et al. B. f Clin. Pharmacol. 1996..
42, 757-763 ; Lejoyeux et al. CAS Spect. 2015,
20, 29-38). D'autre part, l'intérêt thérapeutique de l'association de deux
antidépresseurs
reste -très controversé, .aucun antidépresseur n'a été approuvé jusqu'à
maintenant en tant
que traitement en association chez les patients souffrant de dépression.
Enfin, même si elle
apporte une amélioration thérapeutique, la combinaison d'un antidépresseur
avec un
antipsychotique (trois antipsychotiques ont été approuvés par la MA dans cette
indication).
est d'une utilisation limitée pour des raisons de tolérance (Rogoz, Pharmacol.
Pep. 2013,
65, 1535-1544 ; Wright et al. Phwynacotherapy 2013, 33, 344-59 ; Fleurenee el
ai.
P.sychopharmacol. .Bull. 2009, 42, 57-90).
Par conséquent, il apparaît important d'avoir dans l'arsenal thérapeutique
pour la prise en
charge de la dépression, un traitement qui soit efficace pour les patients
présentant une
réponse inadéquate à un premier traitement, qui présente un délai d'action
rapide dès son
initiation et qui soit bien toléré en association avec les antidépresseurs
actuels.
De façon surprenante, la présente invention a montré que les effets des
antidépresseurs
actuels sont potentialisés par ceux du 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthyli-7,8-
dihydro-3H-[1,3ioxazino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-4,9-dione ou de ses sels
d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiqueinent acceptable. Ainsi, la
coadministration de ces
deux classes de composés pourrait permettre d'améliorer l'état dépressif des
patients par
rapport à la simple administration d'un antidépresseur sans toutefois
augmenter les effets
délétères associés au traitement initiai (en particulier, troubles gastro-
intestinaux,
dysfonctionnement sexuel, prise de poids, problèmes cardiovasculaires et
pharmacodépendance). Autrement dit, des doses thérapeutiques d'antidépresseurs
inférieures à celles classiquement utilisées en mono-administration deviennent
donc
envisageables, avec des performances antidépressives équivalentes voire
supérieures et des
effets délétères. moindres.
Plus surprenant, l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophénypéthyl]-7,8-
di hydro-3H41,31 oxazino [6,5-g] [1,2,3] berrzotriazine-4,9-dione, ou un de
ses sels
d'addition, administré à une dose subactive et un antidépresseur lui aussi
administré à une
dose subactive montre une nette potentialisation .de l'efficacité
antidépressive dans les
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=
modèles animaux de dépression.
Ces effets, non prévisibles, permettent d'envisager l'utilisation des
associations entre
le 8-eyelopropyl-342-(3-fluorophénypéthyll-7,8-dihydro-31-/-
[l,3]oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur
dans le
traitement des troubles de l'humeur, des troubles de l'anxiété, du trouble
obsessionnel-
compulsif et de l'état de stress post-traumatique. Avantageusement, ces effets
permettent
d'envisager aussi l'utilisation des associations entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophénypethyll-7,8-dihydro-3 H41,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-
dione, ou
un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement des
troubles de l'humeur,
des troubles de l'anxiété, du trouble obsessionnel-compulsif et de l'état de
stress post-
traumatique pour les patients présentant une réponse inadéquate à un premier
traitement.
Les troubles de l'humeur selon l'invention incluent les troubles dépressifs,
en particulier le
trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières et les dépressions
résistantes, les
troubles bipolaires, le trouble cyclothymique ainsi que le trouble
dysthymique. Les
troubles de l'anxiété selon l'invention incluent le trouble anxiété
généralisée, le trouble
panique, l'état de stress aigu, et le trouble anxiété sociale. Le trouble
dépressif majeur, les
dépressions résistantes. Je trouble anxiété généralisée et le trouble
obsessionnel-compulsif
sont particulièrement visés. Le tronble dépressif majeur est particulièrement
préféré. Plus
particulièrement, la présente invention concerne des associations entre le 8-
cyelopropyl-
34243-11 uorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino [6,5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-
dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement
du trouble
dépressif majeur pour les patients présentant une réponse inadéquate à un
premier
traitement antidépresseur.
Préférentiellement, le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényOéthy11-7,8-dihydro-3H-
[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base
dans le cadre
de l'invention.
Parmi les antidépresseurs selon l'invention, on choisira préférentiellement
parmi :
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- les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels .que
fluoxétine, paroxétine,
sertraline, citalopram, escitalopram, indalpine, zimelidine, dapoxétine,
vortioxétine,
vilazod.one ou fluvoxamine ;
les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline tels
que
venlafaxine, milnacipran, duloxétine, néfazodone ou desvenlafaxine ;
- les antidépresseurs tricycliques tels qu'amitriptyline, amoxapine,
clomiprainine,
dosulépine, doxépine, imipramine, maprotiline, opipramol, quinupramine ou
trimipramine ;
- les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines tels que le
bupropion ;
- les agonistes mélatoninergiques et antagonistes 5-1-IT2c tels que
l'agornélatine
- les agents thymorégulateurs utilisés dans le traitement de la dépression
tels que le
'Selon l'invention, l'association entre le 8-eyclopropy1-3-[243-
fluorophényl)éthy11-7,8-
dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g][1;2,31benzotriazine-4,9-di one, ou un de ses
sels
d'addition,et l'agomélatine est particulièrement préférée.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-311-[1,3]oxazino[6,5-gi [1. ,2,3]-benzotriazin
e-4,9-dione, OU
un de ses sels d'addition, et un inhibiteur sélectif de la recapture de la
sérotonine.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,31oxazino[6,5-g1{1 ,2,3]benzotriazine-
4,9-dione, ou
un de ses sels d'addition, et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine
et de la
noradrénaline.
Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine selon
l'invention, on choisira
préférentiellement fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram,
escitalopram, vilazodone
ou vortioxétine. Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de
la
noradrénaline, on choisira préférentiellement venlafaxine.,. duloxétine .ou
desvenlafaxine.
Parmi les antidépresseurs tricycliques, on choisira préférentiellement la
clomipramine.
Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture des catécholamines, le
bupropion est un
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antidépresseur préféré.
Plus particulièrement, l'association du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-
fluorophénypethyl]-7,8-
dihydro-31[-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3ibenzotriazine4,9-dione et d'un
antidépresseur
choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertralineõ citalopram, eseitalopra.m,
vilazodone,
vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, d.esvenlafaxine, clomipramine,
agomélatine.ou
bupropion, est -utilisée dans le traitement des troubles de l'humeur, en
particulier le trouble
dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes,
les troubles
bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble dysthymique, ainsi que du
trouble
obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-traumatique et des troubles
de l'anxiété, en
particulier le trouble anxiété généralisée, le trouble panique,. l'état de
stress aigu elle
trouble anxiété sociale.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-311-{1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3ibenzotriazine-
4,9-dione, ou
-un de ses sels d'addition, et un antidépresseur choisi parmi fluoxétine,
paroxétine,
sertraline, citalopram ou eseitalo-pram.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthyli-7,8-dihydro-3H41,31oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9,-
dione, ou
un de .ses sels d'addition, et la fluoxétine.
Un mode de réalisation, préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-
(3-
fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-311-[i,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-
4,9-dione, ou
un de ses .sels d'addition., et la paroxétine.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophénype thy11-7,8-dillydro-3H-[1,3] ox azino [6,5-g] [ ,2,.3]b
enzotriazin e-z1,9-dione, ou
un de ses sels d'addition, et la sertraline.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-31/-[1,3]oxazino[6,5-gl[1,2,3]benzotriazine4,9-
dione, ou
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un de ses sels d'addition, et le citalopram.
Un mode de réalisation préféré est l'association entre le 8-cyclopropy1-34243-
fluorophényl)éthyll-7,8-dihydro3H-{1,3ioxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-
dione, ou
un de ses sels d'addition, et l'escitalopram.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'association. entre le 8-
cyclopropy1-342-(3-
fluarophényl)éthylj-7,8-dihydro-3H41,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-
dione ou
ses Sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et
un
antidépress.eur, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques .destinées
au traitement
des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les
dépressions
saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble
cyclothymique et
le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état
dé stress.
post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble
anxiété généralisée,
le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de l'association
entre
le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophénypéthyli-7,8-dihydro-3H41,31oxazino[6,5-
g][1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine,
paroxétine, seitraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine,
venlafaxine,
duloxétine, desvenlafaxine, clornipramine, ag,ornélatine ou bupropion, pour
l'obtention de
compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur,
en
particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les
dépressions
résistantes, les troubles bipolaires, le trouble cyclothymique et le trouble
dysthymique,
ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état de stress post-
traumatique et .des
troubles de l'anxiété, en particulier le trouble anxiété généralisée, le
trouble panique, l'état
de stress aigu et le trouble anxiété sociale.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant
l'association
entre le 8-eyelopropy1-342-(3-fluorophényl)éthylj-7õ8-dihydro-
31/41,3]oxazino[6,5-g]
[1,2,31benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à. une
base
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pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou
plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables.
Avantageusement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques
contenant
l'association entre le 8-cyclopropy1-3-{2-(3-fluorophényOéthyrj-7,8-dihydro-
31141,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide
ou à une
base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi
fluoxétine,
paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine,
venlafaxine,
duloxétine, .desvenlafaxine, clomipramine, .agomélatine ou bupropion, en
combinaison
avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
10. Un mode de réalisation particulier concerne les compositions
pharmaceutiques contenant
l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-
111-[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou
plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans le
traitement des.
troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les
dépressions
saisonnières, les .dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le
trouble .cyclothymique et
le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état
de stress
post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble
anxiété généralisée,
le trouble panique, l'état de stress aigu, et le troubles anxiété sociale.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique
en
principes actifs .(masse des principes actifs sur la masse totale de la
composition) est
comprise entre 5 et 50 %.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus
particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale,
parentérale et
notamment intraveineuse, per ou transeutanée, nasale, rectale, perlinguale,
oculaire,
respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés., les
comprimés
sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les
préparations
injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les
suppositoires, les crèmes,
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- 10.-
.
pommades, gels dermiques, les patchs transdermiques, les poudres en sachets,
etc_
Outre le 8-cyclopropy1-3[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-
[1,31oxazino[6,5-gl
[1,2,3ibenzotriazine-4,9-dione et le composé antidépresseur, les compositions
pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou
véhicules
choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de
désintégration, les
stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des
édulcorants, les
aromatisants, etc...
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
- pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le
sorbitol, la
cellulose, la glycérine ;
- pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels
de magnésium ou
de calcium, le polyéthylène glycol ;
- pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la
gélatine, la
tragacantheõ la méthylcellulose, la earboxyméthylcellulose de sodium et la
polyvinylpyrrolidone ;
- pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium,
les mélanges
effervescents.
Les composés de l'association peuvent être administrés de manière: simultanée
ou
séquentielle. La voie d'administration préférée est la voie orale, Les
compositions
pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou
différée
des principes actifs. Par ailleurs, les composés de l'association peuvent être
administrés
sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant
chacune l'un
des principes actifs, au bien sous la forme d'une seule composition
pharmaceutique, dans
laquelle les principes actifs sont mélangés.
Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration,
la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés .et
s'échelonne entre 1 et
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200 mg de 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyll-7,8-dihydro-
31141,31oxazino[6,5-g]
[1,2,3ibenzotriazine-4,9-dione en équivalent base par 24 heures,
préférentiellement 5 à
150 mg par jour, plus préférentiellement de 5 à 100 mg par jour et, encore
plus
préférentiellement de 5 à 50 mg par jour. La dose de l'antidépresseur sera
égale ou
inférieure à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas de
duloxétine, la
posologie est comprise entre 10 et 120 mg par jour. Dans le cas de hupropion,
la posologie
est comprise entre 50 et 300 mg par jour. Dans le cas d'escitalopram, la
posologie est
comprise entre 1 et 20 mg par jour, plus préférentiellement de 10 à 20 mg par
jour. Dans le
cas de venlafaxine, la posologie est comprise entre 10 et 375 mg par jour.
Dans le cas de
sertraline, la posologie est comprise entre 10 et 200 mg par jour, plus
préférentiellement de
50 à 200 mg par jour. Dans le cas de vortioxétine, la posologie est comprise
entre 1 et
40 mg par jour. Dans le cas de vilazodoneõ la posologie est comprise entre 1
et 80 mg par
jour. Dans le cas de la tluoxétine, la posologie est comprise entre 1 et 80 mg
par jour, plus
préférentiellement de 20 à 80 mg par jour. Dans le cas de la desvenlafaxine,
la posologie
est comprise entre I et 100 mg par jour. Dans le cas de la paroxétine, la
posologie est
comprise entre I et 100 mg par jour. Dans le cas de la clomipramine, la
posologie est
comprise entre 5 et 250 mg par jour. Dans le cas de Pagomélatine, la posologie
est
comprise entre I et 75 mg par jour. Dans le cas du citalopram, la posologie
est comprise
entre 10 et 100 mg par jour, plus préférentiellement de 20 à 40 mg par jour.
Dans le cas de
la paroxétine, la posologie est comprise entre 10 et 100 mg par jour, plus
préférentiellement de 20 à 75 mg par jour.
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Dans les modes de réalisation préférés de l'invention, l'association entre le
8-cyclopropy1-
342-(3-fluorophényl)éthyll-7õ8.-dihydro-3H-{1,31oxazino[6,5.-
g][1,2,3]benzotriazine-4,9-
dione et l'antidépresseur est administrée aux doses suivantes :
Composition 1 Composition 2 Composition 3
8-cyc1opropy1-342-(3-fluorophényl)
éthy1]-7,8-dihydro-3H41,3]oxazino 15 mg 50 mg 100 mg
[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione
[Antidépresseur choisi parmi :
eseitalopram , 10 mg 10 mg 10 mg
fluoxétinel 20 mg 20 mg 20 mg
citalopram 20 mg 20 mg 20 inc-,
ne éti
narox
- = - 20 mg 20 mc,
20 mg
sertraline 50 mg 50 mg 50 mg
. .
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ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : l'est d'enfouissement des billes chez la souris NIVIRI
Des études préciiniques ont été conduites dans un modèle empirique très
sensible aux
traitements antidépresseurs (Sanchez et al. Psychopharmacologl; 1997, 1.29,
197-205 ;
Dekeyne, Thérapie 2005, 60, 477-484 ; Nicolas et al. Etir. J. Pharmacol. 2006,
547, 106-
115). Ces études ont démontré le potentiel d'une association du 8-cyclopropy1-
342-(3-fluorophénypéthyli-7,8-dihydro-3H-{1,3]oxazino[6,5-g]
[1,2,3]benzotriazi ne-4,9-
dione avec des antidépresseurs dans le traitement de la dépression et de
l'anxiété tels que le
trouble dépressif majeur ou la dépression résistante, ou les troubles
d'anxiété généralisée
chez les patients insuffisamment pris en charge par les traitements
antidépresseurs
existants. L'enfouissement spontané des billes chez la. souris ( ilfarbte
Burying ). est un
comportement anxieux-dépressif considéré comme pertinent dont l'inhibition
suggère une
activité antidépressive et anxiolytique et/ou anti-impulsive d'un traitement
(Dekeyne,
Thérapie. 2005 ; Sanchez and al, 1997; Nicolas et al. 2006). Le. .8-
cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-31-141,31oxazino[6,5-g][1õ2,31benzotriazine-
4,9-dione, le
eitalopram et la paroxétine ont été évalués dans ce test seul après
administration unique
intrapéritonéale et en coadministration avec des doses subaetives des 3
composés et avec
des doses actives de eitalopram et de paroxétine afin d'étudier un potentiel
synergique
entre ces composés.
Les études ont été effectuées comme ci-après :
Des souris mâles de souche. NIVIRI, pesant 18-25 g le jour de l'expérience,
ont étés placées
individuellement dans des boîtes en Ma.erolon (30.x 18 x 19 cm) contenant 5 cm
de sciure..
Vingt-quatre billes en verre oeil de chat ont été réparties régulièrement
sur la sciure à la
périphérie de la boite. Les animaux sont traités par voie intrapéritonéale
soit par
le 8-cy clopropy1-342-(3-fluarophényl)éthyl]-7õ8-dihydro-3H- [1,3] oxazino
[6õ5-g] [1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione (3-10-30 mg/kg, i.p.) ou par son véhicule (contrôle,
0,9 % NaCI et
2 % Tween 80), soit par les antidépresseurs .(citalopram et paroxétine à 1, 3
et 10 mg/kg,
i.p.) ou par leurs véhicules. (contrôle, 0,9 % NaC1 et 0,9 % NaC1 et 2.'1./0
Tween 80
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respectivement), soit par une coadministration de 8-cyclopropy1-3-[2-
(3-fluorophénypéthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3}oxazino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-
4,9-dione
(30 mg/kg, i.p.) et de citalopram (1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou par la
coadministration
de
8-cyclopropy1-3 - [2-(3-fluorophényl)éthyl].-7,8-dihydro-3H- [i] oxazino [6,.5-
g] [1,2,311
benzotriazine-4,9-dione (30 mg/kg, i.p.) et de .paroxétine (1, 3 et 10 meg,
ip,) 30 minutes
avant de placer les .animaux dans la cage remplie de billes. Au terme de 30
minutes
d'exploration libre, les animaux sont retirés de la boîte et le nombre de
billes enfouies aux.
deux tiers est comptabilisé. Les résultats sont analysés par ANOVA puis par le
test de
Dunett.
Test d'enfouissement des billes chez la souris NAIRI avec le 8-gyclopropyl-3-
12-Dilluoro
ohénvItéthyLL-7,8-dihydro-31-111,31oxazino [6,5-g] [1,2,3Ibenzotriazine-4.9-
dione seul
Les résultats indiquent que, sur un range de doses (3, 10 et 30 mg/kg, i.p.),
le
8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)ahy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-gl
[1,2,3]
benzotriazine-4,9-dione ne modifie pas de façon significative l'enfouissement
spontané des
billes chez la souris NMRI (- 30 % (mais non significatif), -13 % et -17
%respectivement)
(cf Figure 1).
Test d'enfouissement des billes chez la souris du citalopram seul ou en
coadministration
avec le 8-Giclopropy1-3-P-0-fluorophényl)éthyli-7,8-dihydro-3H-r1,3
7oxazino[6,5-
g111,2,31benzotriazine49-dione
Donné seul, le .citalopram réduit significativement le nombre de billes
enfouies à partir de
la dose de 10 mg/kg i.p. (-35 % de billes enfouies, p. < 0,01 vs. groupe
contrôle); suggérant
un effet antidépresseur (cf. Figure 2A).
La coadministration de 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénylpétlryl]-7,8-dihydro-
3H-[1,3]
oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione à dose subactive (30 mgikg, 4.)
avec le
citalopram à doses subactives (1 et 3 mg/kg, i.p.) et active (10 mg/kg, i.p.)
inhibent
significativement le comportement spontané d'enfouissement de billes chez la
souris
(-70 %, -76 % et -83 ci` de billes enfouies respectivement vs: -23 -10 .%
et -35 % de
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billes enfouies respectivement avec le citalopram seul), démontrant une
potentialisation de
l'effet dû à la coadministration du 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényOéthyli-
7,8-dihydro-
3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4.,9-dione et du citalopram (cf.
Figure .2B).
Test d'enfouissement des billes chez la souris de la paroxétine seule ou de
la
COCIClinfiliSfratiOil avec le 8-(yclo-t2_ropyt-3_L2-(3-jluorophényl)éthylli-
7,8-dihvdro-3H-[L3j
oxazinoi-6,5-W1,2,31benzotriazine-4,9-dione
Donnée seule, la parnxétine réduit significativement le nombre de billes à
partir de la .dose
de 3 mg/kg (-44 % et -62 % de billes enfouies aux doses de 3 et 10 mg/kg
respectivement,
p < 0,05 et p < 0,01 vs. groupe contrôle), suggérant un effet antidépresseur
(cf. Figure 3A),
La co adm inistrati on de 8-cyclopropy1-3 4243 -fluorophényl)éthyl] -7,8-di
hydro-3
[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione à dose subactive (30 mg/kg,
i.p.) avec la
paroxétine à dose subactive (1 mg/kg,
.et. actives (3 et la mg/kg, i.p.) inhibent
significativement le comportement spontané d.'enfouissement de billes chez la
souris.
(-78. %, -88 % et -94 % de billes enfouies respectivement vs. -8 %, -44 % et -
62 5'io de billes
enfouies respectivement avec la paroxétine seule), démontrant une
potentialisation de
l'effet dû à la coadministration du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophénypéthyl]-
7,8-dihydro-
3H-{1,311oxazino[6õ5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et .de la paroxétine
(cf. Figure 3 B )
L'ensemble de ces données démontre que l'association du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-
fluorophénypéthyli-7,8-dihydro31141,3]oxazino[6,5-g][1,2,3] benzotriazine-4,9-
dione et.
d'un antidépresseur à doses subactives induit une potentialisation de l'effet
antidépresseur
et peut donc avoir, en particulier chez les patients insuffisamment pris en
charge par les
traitements antidépresseurs existants, un potentiel thérapeutique dans le
traitement des
troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les
dépressions
saisonnières, les dépressions résistantes, les troubles bipolaires, le trouble
cyclothymique et
le trouble dysthymique, ainsi que du trouble obsessionnel-compulsif, de l'état
de stress
post-traumatique et des troubles de l'anxiété, en particulier le trouble
anxiété généralisée,
le trouble panique, l'état de stress aigu et le trouble anxiété sociale.
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EXEMPLE B: Test d'observation primaire d'ilrwin
Les effets en terme de sécurité du 8-cyclopropy1-342-(3.-fluorophénypéthyl]-
7,8-dihydro-
311-[1,31oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et du citalopram (sous
forme d'un
bromhydrate) administrés seuls ou en association, ont été étudiés en utilisant
le test
d'observation primaire d'invin ehez le rat Wistar (n = 6 individus par
groupe). Les
changements comportementaux, les symptômes physiologiques et neurotoxiques, la
température rectale, ainsi que le diamètre de la pupille ont été enregistrés
suivant une grille
d'observation standardisée, dérivée de celle d' hwin.
Il a été observé que le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyfj-7,8-dihydro-
3H-
[1 ,3]oxazina[6,5-g][1,2,3jbenzotriazine-4,9-dione (de 10 à 100 mg/kg de base
per os) et le
citalopram (à 100 mg/kg de base per os) donnés seuls ou en coadministration en
aiguë
n'induisaient aucun changement chez le rat suivant la grille d'observation
standardisée.
A la dose de. 100 mg/kg de base per os, le citalopram administré seul n'induit
pas d'effets
notables sur le comportement de l'animal, exceptées une rougeur modérée
apparaissant au
niveau de la surface plantaire chez tous les animaux entre 3,5 et. 7,5 heures
après
.administration et une diminution, de température .entre 2 et 5,5 heures après
administration
en comparaison avec le groupe contrôle.
Aucune potentialisation des effets notables sous citalopram à 100 mg/kg
mentionnés ci-
dessus n'a été observée lorsque l'antidépresseur a été coadministré avec le 8-
cyclopropyl-
3 42-(3-fluorophényl)éthyrj-7,8-dihydro-3H41 ,31oxa.zino[6,5-g]
[1,2,3]benzotriazine-4,9-
dione (de 10. à 100 mg/kg de base per os). De plus, cette bonne tolérance de
l'association
des deux produits a été observée malgré une légère augmentation de
l'exposition chez les
animaux traités par citalopram, d'après les analyses pharmaeocinétiques.
En conclusion, les résultats présentés ci-dessus mettent en évidence un bon
profil de
sécurité de la combinaison. du 8-cyclopropyl-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-
dihydro-3H-
[1,3]oxmino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-4,9-dione (à 10 et 100 mg/kg de base
per os) avec
le citalopram (à 100 mg/kg de base per s').
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=
EXEMPLE C: Etude clinique
Une étude clinique de Phase II (vs. placebo) est réalisée pour évaluer
l'efficacité (en
utilisant l'échelle de dépression de Hamilton) et la tolérance du 8-
cyclopropyl-342-(3-
fluorophényi)eth)11-7,8-dihydro-311-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,31benzotriazine-
4,9-dione
administré aux doses de 15 et 50 mg par jour,. en association avec un
inhibiteur sélectif de
la recapture de la sérotonine (fluoxétine, citalopram ou paroxétine à la dose
de 20 mg par
jour ou plus ; escitalopram à la dose de 10 mg par jour ou plus. ; ou
sertraline à la dose de
50 mg par Jour ou plus) chez 400 patients souffrant de troubles dépressifs
majeurs et ayant
eu une réponse inadéquate au traitement par l'inhibiteur sélectif de la
recapture de- la
sérotonine en cours. Cette étude est divisée en trois parties comprenant :
- une période de sélection de 3 à 14 jours au cours de laquelle le patient
continue le
traitement par l'inhibiteur sélectif de la reea.pture de la sérotonine en
cours ;
- une période de traitement en double aveugle de 8 semaines au cours de
laquelle le
patient est traité par l'inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
en cours
.associé, soit à un placebo, soit au 8-cyclopropy1-312-(3-fluorophénypéthyl]-
7,8-
dihydro-31111,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione administre à la
dose
de 15 ou de 50 mg par jour ; et
- une période d'observation de 2 semaines après arrêt du 8-cyclopropy1-342-(3-
fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,.5-g][1,2,31'benzotriazine-
4,9-
dione au cours de laquelle le patient continue le traitement par l'inhibiteur
sélectif de
la recapture de la sérotonine.
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EXEMPLE D: Composition pharmaceutique
Les formules pour la préparation de comprimés dosés entre 1 et 200 mg de 8-
eyclopropy1-
342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-
g][1,2,3]benzotriazine-4,9-
dione en équivalent base par 24 heures,. préférentiellement 5 à 150 mg par
jour, plus
préférentiellement de 5 à 100 mg par jour et, encore plus préférentiellement
de. 5 à 50 mg
par jour,. comprennent une dose posologique en antidépresseur selon
l'invention ; des liants
tels que l'amidon de maïs, la maltodextrine, le glycolate d'amidon sodique ;
des lubrifiants
tels que la silice colloïdale, le stéarate de magnésium ; des diluants tels
que le lactose
monohydrate.
A titre d'exemple, la formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 15 mg
en 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-31/41,31oxazino[6,5-g-
1[1,2,31
benzotriazine-4,9-dione et 10 mg en escitalopram est la suivante :
8.-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy 11 -7,8-dihydro-3H-11 ,31 oxazina[6,5-
g] [1,2,31
benzotriazine-4,9-dione = : . . .=
15 g
....................... .escitalopram . = . . . . . . . . . .
. . . . . .. . = .. = . . 10 g
Amidon de maïs ..............................................................
20. cY
Maitodextrine . . . = = .== = = === . =
= = . ..= . . õ . .7,5 g
Silice colloïdale = : . . . =
0,2 g
Glycolate d'amidon sodique . . . .. 1. . . . =
= 3
......................................................................
Stéarate de magnésium 1 g
Lactose monohydra te . . .
43,3 g
