Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
7 ~ ~
~a pr~sente invention a pour objet un proc~d~ de
pr~paration de nouveaux d~ri~és de 5-thiazole m~thane amine
de formule gén~rale:
R1 ~ ~ ~H2-N ~
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1
6 atom~s de carbone, R2 et R3, identiques ou differentq, re-
pré~entent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant
de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant de 1
à 6 atomes de carbone ~ubstitué par un radical hydroxy, ou
bien R2 et R3 forment enYemble avec l'atome d'azote auquel ils
sont li~s un h~térocycle saturé renfermant, ~i d~siré, un
autre atome d'azote, ledit hétérocy~le pouvant etre sub~titué
par un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
~e terme alooyle contenant de 1 ~ 6 atomes de car-
bone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, ~thyle,
n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle,
hexyle.
~e radical hét~rocyclique que peuvent former R2 et ~ :-
avec l'atome d'azote peut être, par exemple, un radical
pyrrolidin-1-yl, imidazolidin-1-yl, 3-méthyl imidazolidin-1-yl,
3-éthyl imidazolidin-t-yl, pyrazolidin-1_yl, 2-méthyl pyrazo-
lidin-1-yl, pipéridin-1-yl, pipérazin-1-yl, 4-méthyl pipérazin-
1-yl, 4-~thyl pipérazin-1-yl, 4-propyl pipérazin-1-yl, 4-butyl
pipéraæin-1-yl, hexahydropyridazin-1-yl, 2-méthyl hexahydro
pyridazin-1-yl, hexahydro pyrimidin-1-yl, 3-méthyl hexahydro
pyrimidin-1-yl.
.
~ La présente inve~tion a ~galement pour objet un pro-
:~30 ¢~d~ de pr~paration des sels d'addition avec les acides mi-
: n~raux ou organique~ des produits, tels que définis ci-dessus,
.
~es sels d'addition avec les acides peuvent ~tre,
.
,,",.. : .. . . ... ....... , , , . . - .. . .. ----
~ 71 ~
par exemple, les sels formés avec le~ acides chlorhydrique,
bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,
acétique, mal~ique, fumarique, ~uccinique, tartrigue, o~alique,
les acides alcoylmonosulfoniques, tels que, par exemple, lla-
cide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide
propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que,
` par exemple, l'acide méthanedi~ulfonique, l'acide~ , ~ éthane -
disulfonique, l'acide ~, ~ propane di~ulfonique, le~ acides
arylmonosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide benzène
: . .
sulfonique et les acides aryl disulfoniques.
Un produit de formule I peut être salifié par un
équivalent acide ou, lorsque l'acide e~t suffisamment fort, `~
par deux équivalents acide.
On peut obtenir, par e~emple, un hémisuccinate ou
un nitrate d'un produit de formule I, qui sont de8 sels cor-
respondant à une salification par un 6quivalent aoide. On
peut obtenir également par~exemple, un dinitrate d'un produit
de~formule I, oorrespondant à une salification par deux équi-
valents~aoide3.
20~ Parmi les produits et leur~ 8els~ ob~ets de l'in-
vent1on,~obtenus par le procéd~ également objet de 1'invention,
on~peut citer~notamment :
Le~ produits, tels gue d~finis ci-dessu3, carac-
téris~s en oe que, dans la formule I, R2 et ~, identiques
ou~diff~rent~, représentent un atome d'hydrogène, un radical
méthyle, ~thyle~ou hydro~yéthyle, ainsi que leur~ sels ;
es produits, tels que définis ci-de6sus, carac-
téri8és~en ce~que, dan9 la formNle I, Rl représente un radical ~
m~thyle~,~6thyle ou propyle, et R2 et R3, identiques ou dif- --
30~ f~rents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
ain~i que leurs sels.
Parmi les produits obtenu~ par le proc~dé objet de
, i
71~
l'invention, on retient plu8 particuliarement ceux d~crit3
dans le~ exemples.
Selon l'invention, l~s nouveaux dérivés de 5-thiazole
m~thane amine de formule g~n~rale I, ain~i que leurs sels
d'addition avec les acidea ~ln~raux ou organiques pharmaceu-
tiquement acceptable~, formule I dans laquelle R2 et R3 repr~-
sentent un atome d'hydro~ène, peuvent être préparés par un
proc~d~, caractérisé en ce que l'on fai~ réa~ir un produit de
formule II:
R1 ~ ~ CH2-X (II)
dan~ laquelle R1 repr~sente un radical alcoyle contenant de
1 à 6 atome~ de carbone et X représente un atome de chlore
ou un atome de brome, ou un de ses sels d'addition avec un
acide minéral ou organique fort,
~oit, avec l'hexam~thylène tétramine, pour obtenir un com-
plexe,
soit, a~ec un phtalimide de métal alcalin, pour obtenir un
produit de formule : G
1 ~ ~ CR2 ~
~. O
ou un de se~ sels d'addition a~ec un acide minéral ou or-
: ganique fort, isole, le cas échéant, le complexe ou ledit
` produit ou son sel, puis traite ledit co~plexe ou ledit pro-
. duit par un acide fort pour obtenir le produit de formule I
correspondant, sous for~e salifiée, sel que, si d~siré, l'on
. ~
traite par une base, pour obtenir le produit de formule I,
. sous forme non salifi~e, produit de formule I que, si désiré,
on salifis par action d'un acide minéral ou organique phar-
--3--
B
.-. . ~ ' ' '
..... . . .. . . ... . .
maceutiquement acceptable.
Dans de~ conditions pr~f~rentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le pr~c~d~ ci-dessus d~crit est r~alisé de la
mani~re suivante ~
- ~a r~action du produit de formule II ou de l'un ~;
de ses sels a~ec l'hexam~thylène tétramine est réalisée au
sein d'un solvant organique, tel que, par exemple, le chlo-
roforme, le benzène, le toluène, l'éther éthylique, le té-
trahydrofuranne, le cyclohexane.
- Le phtalimide de métal alcalin utilisé peut ~tre,
par exemple, le phtalimide de pota~sium, le phtalimide de
~odium ou le phtalimide de lithium. ~
- ~a réaction du produit de formule II ou de l'un ;-
de ses sels a~ec le phtalimide de métal alcalin e~t r~alisée
;Zl
au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, le dim~-
thylformamide, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'~ther
éthylique, le tétrahydro~uranne, le cyclohexane.
a réaction est réalisée, de préférence, à une
,i
temp~rature comprise entre la température ambiante et la
température de reflux du milieu réactionnel. ;
, ~ .
e sel du produit de formule II peut ~tre un sel
d'acide min~ral ou organique fort, tel que, par exemple, un
- ~ ~ chlorhydrate, un sulfate, un nitrate, un phosphate, un m~thane
sulfonate, un éthane disulfonate.
Lorsque l'on fait réagir un ~el d'un produit de
formule II avec l'~examéthylène tétramine ou le phtalimide de
métal alcalin, on utilise un excès d'hexaméthylane tétramine
ou de phtalimide de métal alcalin. ~ s
acide utilis~ pour traiter le ¢omplexe ou le
produit obtenu e~t, de préférence, un acide minéral fort, tel
~ que, p~r exemple, l'acide chlorhydrique, l'aoide bromhydrique,
} l'acide pho~phorique, l'acide ~ulfurique.
~,
-4- `-~
,` ' ':~ :
.. ' ~ `
~ 7 1 ~
- ~a r~action du complexe obtenu et de l~acide fort
est r~alis~e, de pr~f~rence, au ~ein d'un solvant organique,
tel gue le méthanol, 1'~thanol, 1~ propanol.
- La r~action du produit obtenu et de l'acide fort
est r~alisée, de pr~f~rence, au sein d'un solvant ou d'un
mélange de solvants, tel que l'eau, le méthanol, l'~thanol,
le propanol.
; - La base utilis~e pour traiter le produit de for-
mule I sou~ forme ~alifi~e est, par exemple, l'hydroxyde de
sodium, l'hydroxyde de pota~sium, le carbonate de sodium,
le carbonate de potassium, 1'ammoniaque.
Selon l'invention, les nouveaux dériv~s de 5-thiazole
méthane amine de formule g~nérale I, ainsi que leur~ sels
d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule I
:~ dans laquelle R2 et R3, identiques différent~, repr~sentent un
atome d'hydrogène, l'un au moins des substituants R2 et R3
~tant différent3 d'un atome d'hydrogane, un radical alcoyle `
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyle con-
tensnt de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un radical
. ~ 20 hydroYy ou bien R2 et ~ forment ensemble avec l'atome d'a-
~ zote auquel ils sont liés un hét~rocycle saturé renfermant,
y~ ; si désiré, un autre atome d'azote, ledit h~t~rocyle pouvant ;:
être substitu~ par un radical alcoyle contenant de 1 à 4 a- .
~;~ tomes de carbone, peuvent ~tre pr~parés par un procédé, carac-
~ térlsé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II:
:1 ~; R1 ~ ~ CH2-X (II)
,.
dan~ laquelle Rl représente un radical alcoyle oontenant de :~
: 1 à 6 atomes de carbone et X représente un atome de chlore ou
. un atome de brome ou un de ses sels d'addition avec un acide
.. ~ ,
_5_
. ~ .
minéral ou orgi~nique fort, avec un produit de formule III;
R2
~-N / (III)
dans laquelle R2 et R3 ont la ~ignification qui vient d'8tre
donnée ci-dessuR, pour obtenir un produit de formule I, 80U~
forme non salifiée ou salifi~e, ~el que, 8i désir~ on traite
par une ~ase, pour obtenir le produit de formule I 80Ui8 forme
non salifiée, produit de formule I que, isi désiré, on sa-
lifie par actlon d~un acide mlnéral ou orgi~nique pharmaceu-
tiquement acceptable.
Dans des conditions préf~rentielles de mise en
oeuvre de l~in~ention, le procédé de préparation gui vient
d'~tre décrit est réalisé de la manière 6uivante:
- ~a réaction du produit de formule II avec le
produit de formule ~II est r~alisée au sein d~un solvant
organique. Le solYant utilisé peut être, par exemple, le
benz~ne, le toluène, le tétrahydrofuranne, le xylène, l'~ther
~thylique, le ~éthanol, l~thanol, le propanol.
~a réaction est réali~e à une température allant
de la temp~rature ambiante ~ la température de reflux du
! :
milieu r~actionnel.
- Le sel du produit de formule II peut être un sel
` d'a¢ide minéral ou organique fort, tel que, par exemple, un ~ -
chlorhydrate, un ~ulfate, un nitrate, un phosphate, un
m~thane sulfonate, un ~thi~ne disulfonate.
- ~orsqu'on fait r~agir un sel d~un produit de
formule II avec un produit de formule III, on utilise un ~
exc~s de produit de formule III. `-
- ~a base utilisée pour traiter le produit de
formule I sous forme salifiée est, par exemple, l'hydroxyde
de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium,
-6-
. ~ ! . '
.,."~' .
~ 7~ ~
le carbonate de potas~ium, l'ammoniaque.
Les produits de formule I, tsls que d~finis ci-des-
sus, et leurs sels d'acides minéraux ou organique~ possèdent
dlintéressantes propriétés pharmacologiques; ils mani~estent
une activité antilipolytigue marquée; ils diminuent le taux
des acides gra3 libres plasmatiques.
Ils pr~sentent ~galement une activité hypoglycémiante
plus ou moins importante.
Ces propriétés justifient l'application en th~ra-
peutique, à titre de médicaments, des produits de formule I,
tels que définis oi-dessus, ainsi ~ue de leurs sels d'acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptable~.
Parmi ces médicaments, on peut citer en particulier:
- les produits de formule I dans laquelle R2 et ~, identiques
ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical
méthyle, éthyle ou hydroxy éthyle;
- les produits de formule I dans laquelle R1 repr~sente un ra-
dical m~thyle, éthyle ou propyle, et R2 et ~, identiques ou
différents, repr~sentent un atome d'hydrogène ou un radical
m~thyle, ain~i que leur~ sels d'addition avec les acides mi-
néraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, ces produits et sels constituent des médica-
ments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le
" :~
traitement de l'hyperlipémie aigue ou chronique, des insuf-
fisances coronarienneæ, des insuffisances cardiaques d'origine
ath~romateuse, des ~tats angineux chroniques, des états de
prédiab~te et de diabète.
~; La posologie usuelle, variable selon le produit uti-
lisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut e~re, par
exemple, de 0,05 à 2,5 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les nouveaux dérivés de 5-thiazole méthane amine
de formule g~n~rale I et leurs sel3 d'addition avec les acides
-7-
.. , .. ~ . ~,
~ 7~ ~
mineraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables peuvent
~tre employ~s pour préparer des composition~ pharmaceutique~
renferm~nt, ~ titre de principe actif, l'un au moin~ desdits
dérivé~ ou ~el~.
Ces compositions sont réalisées de façon ~ pouvoir
etre administrées par la voie digestive ou parentérale. Elleæ
peuvent 8tre solides ou liquide~ et se présenter sous les
formes pharmaceutique~ couramment utilisées en médecine hu-
maine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifi~,
le~ g~lules, les granulés, les suppositoires, le~ pr~parations
injectables; elles sont préparées ~elon les méthode~ usuelle~.
~ e ou les principes actifs peuvent y ~tre incor-
porés à des excipients habituellement employ~ dan~ ces com-
position~ pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique,
le la¢tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre
de cacao, les v~hicules aqueux ou non, les corp~ gras d'o-
rigine animale ou vég~tale, les dériv~s paraffiniques, les
glycols, les diver~ agents mouillants, di~persants ou émul-
sifiants, les conservateurs.
Certains des produits de formule II et leurs ~el~
d'addition avec le~ acides min~raux QU organiques fort~ sont
nouveaux et utiles notamment pour la préparation de produit~,
objet de l'invention; il s'agit de produits de formule II ré-
pondant à la formule IIa :
; R' ~ ~ CH2-XI (IIA)
dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant de
2 ~ 6 atomes de carbone et ~' représente un atome de chlore,
ou bien R' représente un radical alcoyle contenant de 1 ~ 6
atomes de carbone et X' représente un atome de brome.
; Les produits de formule II, dans laquelle X repré-
.
~ 7~ ~
sente un atome de chlore, qui ne sont pas décrits, peuvent
être pr~par~s par action du pentachlorure de pho~phore sur
le~ alcool correspondants, au sein d'un solvant organique.
~ es produits de formule II, dans laquelle X repr~-
sente un atome de brome, peuvent 8tre préparé~ par action
d'un agent de bromation, tel que, par exemple, le tribromure
de phosphore sur les alcools correspondants.
I~9 sels d'acides minéraux ou organiques fort~
de~ produits de formule II sont préparés par action æur ces
produits de formule II dlun acide minéral ou organiqu~ fort.
Les alcools utilisés au départ de tels proc~d~s
sont décrits, ainsi qu'un procédé pour leur pr~éparation, dans :
- C. A, 1963, ~, 2525 b ;
- La demande de brevet français publiée 60US le n 2 242 094.
~e 2-m~thyl 5-thiazole chlorom6thyle est dé¢rit,
ain~i qu'un procéd~ pour sa préparation, dans C.A., 1963, 58,
2525 b.
~e 2-n-propyl 5-thiazole ohlorométhyle peut être
préparé comme indiqué ci-dessus, c'est-à-dire par action
du pentachlorure de phosphore sur l'alcool correspondant.
Le 2-n-propyl 5-thiazole chlorométhyle peut éga-
lement être préparé par action d'un agent de chlor~tion, tel ;
que le chlorure de thionyle sur l'alcool correspondant, au
~ ~ sein d'un solvant organique.
-` Un exemple d~7~une telle préparation est donné ci-
après dans la partie expérimentale.
Le 2-n-propyl 5-thiazole méthanol utiliæé au dé-
part de la préparation du 2-n-propyl 5-thiazole chlorométhyle
préparé au Stade A de l'exemple 5 est décrit ainsi qu'un pro-
~0 céd~é pour sa préparation dan~ la demande de brevet français
publiée sous le n 2 242 094~
Le~ exemple~ suivants illustrent l'invention sans
_9_
. ,.. . ~ , ;
, . , . , . , , ~ .
~ 7
toutefois la limiter.
Exem~le 1 : Hémi~uccinate de 2-méthYl 5-thiazole méthane amine
Stade A : Chlorure_de_1- ~ (2-meth~l 5-thiazQl~Yl)meth~l 7 ~5L7-
triaza 1-azoniatric~cl ~ ~ ~.1.1,3~7~ d~cane :
________~___ ______ __ ____ __ ________
On mélange 10 g de 2-méthyl 5-thiazole chlorométhyle,
180 cm3 de chloroforme, 10 g d'hexaméthylène tétramine, chauffe
au reflux pendant 6 heure~, amène à température ambi~nte,
filtre, recueille le précipité que l'on essore et sache.
On obtient 15,1 g de chlorure de 1-~(2-méthyl
5-thiazolyl) méthyl ~ 3,5,7-triaza l-azoniatricyclo ~ 3.3.1.1.
décane.
~ = 250 - 260C.
8tade B ._Hemisuccinate de 2-méth~l 5-thiazole met~ane amine :
On m~lange 15,1 g de complexe obtenu au stade A,
100 cm3 d'~thanol, 30 cm3 d'acide chlorhydrique concentré,
chauffe légèrement jusqu'à dissolution compl~te, maintient 16
heures sous agitation à température ambiante, concentre, re-
prend par 80 cm3 d'eau, et ajoute de l'hydroxyde de soaium
12 N ju~qu'à pH 12 - 13.
0~ extrait au chloroforme, sèche les extraits,
filtre, concentre, obtient 6,2 g de produit brut que l'on
traite par l'éther sulfurique et aioute jusqu'à p~ 7, une
~olution à 10 % d'acide succinique dans le méthanol, essore,
~èche et obtient 5,5 g de cristaux que l'on recri~tallise ~
dans l'i~opropanol. On obtient 4,6 g d'hémi~uccinate de ~ -
2-méthyl 5-thiazole m~thane amine. P = 180C.
AnalYse (C7~11N22S)
Calculé : C % 44,9 H % 5,92 ~ % 14,96 S % 17,12
Trouvé : 44,8 6,0 14,7 17,4
Exem~le 2 : Acétate de N.2-diméthY1 5-thiazole méthane amine
On m~lange 7,5 g de nitrate de 2-méthyl 5-thiazole
chlorom~thyle (obtenu par addition d'une ~olution dlacide
--10--
.
... . . .. . . .
7~;
nitrique 5 N dan~ l'ac~tate d'éthyle ~ une ~olution éthérée
de 2-m~thyl 5-thiazole chlorom~thyle F = 100 - 102C), et
100 cm3 d'une solution benzénique de monométhylamine ~ 10 ~6
maintient sous agitation pendant 2 ~ours, concentre, re-
prend le résidu par 250 cm3 d'æunmoniaque dilué, extrait au
chlorure de méthylane, lave les extraits à l'eau, s~che,
filtre, concentre et obtient 4,8 g de produit brut. On
dis~out 4,5 g de oe produit brut dan~ 100 cm3 dléth~r ~ul-
furique, addition~e de l'acide acétique jusqu'~ pH 2 - 3,
essore, lave à l'~ther, sèche et obtient 2,3 e de cristaux
que l'on recristalllse dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 2,1 g d'acétate de N,2-dim~thyl 5-
thiazole méthane amine. F = 108C.
AnalYse: (G8H~4N202S)
Calculé: C % 47,50 H % 6,98 N a~ 13,85 S % 15,85
Trouvé : 47,4 7,1 13,7 15,7
Exemle 3 : Maléate de N.N.2-triméthYl 5-th:iazole méthane amine
On mélange 10 g de nitrate de 2-méthyl 5-thiazole
chlorom~thyle obtenu oomme indiqué à l'e~cemple 2, et 50 cm3
~20 de benzène, a~oute lentement 45 cm3 d'une solution benz~nique
à 33 % de diméthylamine, maintient sous agitation une nuit,
concentre, reprend le résidu à l'ammoniaque concentrée, ex-
trait au chlorure de méthylène, sèche, filtre, concentre et
; ~ obtient 10 g de produit brut. On dissout ce produit dans lOO
cm3 d'~ther ~ulfurique, ajoute 100 cm3 d'une solution d'a- ~ -
.. .
cétate d'éthyle saturée d'acide maléique, glace les cristaux
obtenus, eGsore, sache et obtient 8,6 g de cri~taux que l'on
recristallise dans l'ac~tate d'~thyle. On obtient 8,1 g de
mal~ate de N,N,2-triméthyl 5-thiazole méthane amine. ~ -
F = 118C.
Analvs~ (C11Hl6N24s)
Calculé: C % 48,52 H % 5,92 N 96 10,29 S ,q6 tl,77 0 % 23,50 -
~': .
. ' ~; '
71~
Trouv~ : C % 4~,6 H % 5,9 N % 10,3 S % 11,9 0 ;~ 2~,5
Exem~le 4: Dinitrate de N,N-bis ( ~-hvdroxY~thyl) 2-méthvl
5-thiazole méths~e amine `;
On méla~ge 10 g de nitrate de 2-méthyl 5-thiazole
chlorom~thyl obtenu comme indiqué à l'exemple 2, et 50 cm3
d'~thanol, ajoute en aeita~t une ~olution de 20 g de di~thano- `
lamine dans 50 cm3 dléthanol, maintient sou~ agitation pendant
3 jours, concentre, reprend le résidu par 50 cm3 d'eau dis-
tillée, amène à p~I alcalin avec de l'hydroxyde de ~odium 12 N,
sature cette solution en chlorure de sodium, pUi6 extrait
à l'acétate d'~thyle, ~èche, ¢oncentre et obtient 9 g de
produit brut. Ce produit est dissous dans 100 cm3 d'acétate
d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'une solution de 2 cm3 d'acide
nitrique dan~ 98 cm3 d'ac~tate d'éthyle, cristalli~e, essore,
lave à l'~ther, sèohe et obtient 10,9 g de cristaux que l'on
recristallise dans lléthanol. On obtient 7,6 g de dinitrate
de N,N-bis ( ,~-hydroxY~thyl) 2-méthyl 5-thiazole méthane amine.
= 120C.
" Anal.Yse : ( CgH18N408S )
20 Calculé: C % 31,58 H 96 5,30 N ~ 16,36 S ~ 9,37
Trouv~: 31,7 5,3 16,1 9,4
~ . .. .... .
Exem~le 'j: Hémisuccinate de 2-n-~ro~Yl 5-thiazole m~thane
amine
Stade A : 2-n-~ro~Y1 5-thiazole ch~ orométhYle
A une solution de 17,5 g de 2-n-propyl 5-thiazole
,~! ` m~thanol dans 150 cm3 de benzène, refroidie à 10-12C, on a-
~oute 17 cm3 de chlorure de thionyle. On agite à temp~rature
ambiante pendant 30 minutes~ On verse sur 300 cm3 de glace
et ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium
jusqu'à pH 7-8. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et
concentre 80U9 pression réduite. On obtient 20 g de 2-n-propy~l
- 5-thiazole chlorom~thyle SOU8 forme d'une huile que l'on u-
." :
--12--
... - :
. . . ~ . , . ,. , -:
~ 0 ~ ~ 71 ~
tilise telle quelle dans le Stade B.
On i901e le 2-n-propyl 5-thiazole chlorométhyle
90U8 forme de hémi~thanedisulfonate (obtenu par addition au
produit brut di~out dans l'ac~tate d'éthyle d'une solution
d'isopropanol ~atur~e d'acide ~thane di~ulfonique et recris-
tallisation dans l'isopropanol).
F. = 132C.
Anal~se : (C8H13ClN 03S2)
Calculé : C % 35,49 H ~ 4,84 N% 5,17 Cl~ 1~,09 S~ 23,68
Trouvé : 35,6 5,1 5,0 12,9 2~,6
Stade B : le 2-~ (2-n~ro~yl thiazol 5-~l~ meth~l 7 lH-isoin-
dole 1~3 ~2H) dione. ~-
______ __ __________ .
On mélange 10 g de produit brut obtenu au stade A
et 10,6 g de sel de potassium de lH-isoindole 1,3 (2H) dione
dans 25 cm3 de diméthylformamide.
On porte au reflux pendant 30 minute~. On refroidit
à température ambiante et a~oute de l'eau. On essore les
cristauY, lave à l'eau et dissout dans l'aoétate d'~thyle. On
sèche et concentre sous pres~ion réduite. On obtient 15,1 g
de 2-~ 2-n-propyl thiazol 5-yl) m~thyl~ lH-i~oindole 1,3
(2~)dione. F = 72C.
Stade C : hémisuccinate de 2-n-~ro~yl 5-thiazole m~thane amine.
On dissout les cristau~ obtenus au stade B dans
75 cm3 d'aoide chlorhydrique concentré. On porte au reflux
- pendant 3 heure~. On glace et a~oute lentement de la soude
concentrée jusqu'à pH 12-13. On extrait à l'ac~tate d'éthyle,
i s~che et concentre SOU8 pression r~duite. On obtient 7,5 g
de produit brut que 1'on dissout dans 1'acétate d'éthyle. On
ajoute de l'acide succinique ~ 10 ~ dans le méthanol jusqu'~
p~ 7. On glace, filtre sous pres~ion r~duite et sèche. On
recristallise les cristaux dan~ l'isopropanol et obtien~ 6 g
- d'hémisuccinate de 2-n-propyl 5-thiazole méthane amine.
-13-
. .... .. , , ~ ~,. ............... . .
., , : . :. ~ .~ . . ; ... , - .... . -
8 ~ 7
= 120C.
AnalY9e : (CgH N202S)
Calcul~ C ~ 50,21H % 7,02 N ~ 13,01 S % 14,89
Trouv~ : 50,1 7,2 1~,0 15,2
Exem~le 6 : H~mi~thanedisulfonate de 2-méth.Yl 5-(PiP~ridin-1-Yl
m~thyl) thiazole
On introduit un mélange de 8 g de nitrate de 2-m~thyl
5-thiazole chlorométhyle (obtenu comme indiqué à l'exemple 2)
et 12,8 g de pip~ridine dans 160 cm3 d'éthanol. On agite
tO pendant 60 heures à température ambiante. On évapore ~ous
pression réduite, dissout dans un minimum d'fefau et ajoute de
l'ammoniaque ju~qu'à pH alcalin. On extrait à l'a¢~tate
d'éthyle. On lave à l'eau, 3èche et concentre sous pression
`f. réduite. On obtient 7,3 g de produit brut que l'on di~sout `
dans l'acétate d'éthyle et ajoute une solution de 3,4 g
d'acide éthane disulfonique dans 73 om3 d'acétate d'ét~yle.
On glace 30 minutes, filtre et lave à l'acétate d'éthyle
pUi9 à l'éther sul~urique. On recristallise les cristaux
.
obtenus dans l'isopropanol et obtient 7,4 g de hémiéthane-
'f 20 disulfonate de 2-méthyl-5-(pip~ridin-1-yl-m~thyl) thiazole.
F _ 202C.
.,
Analyse : (C H ~ O S )
11 19 2 3 2 -
~; Cal¢ulé : C ~ 45,33 H % 6,57 N % 9,61 S % 22,01
Trouvé : 45,4 6,7 9,3 22,1
; ExemDle 7 : 2-méthYl 5-(4-méthYl Pi~érazin-l-Yl méthYl)
; thiazole
; On introduit un mélange de 9,4 g de nitrate de 2- -~
méthyl 5-thiazole chlorom~thyle, obtenu comme indiqu~ à
l'exemple 2, et de 16,6 g de N-méthyl pipérazine dan~ 180 cm3
d'~éthanol. On agite pendant 60 heures ~ temperature ambiante.
- On évapore sou~ pression réduite, dissout dan6 un minimum
~ d'eau et ajoute de l'ammoniaque concentr~e jusqu'à pH alcalin.
: -
- -14-
.'~ -
., . ~:
~.'.. . ~ ' '. .' ' .
~ 71 ~
On extrait i~ l'ac~tate d'éthyle, s~che et concentre SOU9 pre8-
sion réduite. On obtient une huile que l'on purifie par
distillation sous pres~ion r~duite et obtient 9,3 g de 2-
méthyl 5-(4-m~thyl pip~razin-l-yl-méthyl) thiazole.
Eb.o mm~ - 84-85C. ;
Analy9e (C~oH17~3S)
Calcul~ : C % 56,83 H ~ 8,10 N % 19,88 S % 15,17
Trouv~ : 56,6 8,2 19,6 15,1
Exemple 8 : Formeæ ~harmaceutiques
a) Com~rimés : -
On a pr~paré des comprimés r~pondant ~ la for-
mule suivante:
- H~misuccinate de 2-m~thyl 5-thiazole méthane amine.. ...300 mg;
- Excipient q. 8. pour un comprimé.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon trait~,
amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
b) Gélules :
___~
On a prépar~ des gélules répondant à la formule
suivante :
- Acétate de N,2-diméthyl 5-thiazole méthane amine ... 300 mg; -
- Excipient pour une gélule terminée à 350 mg.
(D~tail de l'excipient : tal¢, stéarate de magnésium, aérosil 0).
Exem~le 9 : Forme~ Pharmaceutiques.
~ ,
a) Com~rim~3 : -
-~ On a préparé des comprimés répondant à la for-
mule suivante:
- hémisuccinate de 2-n-propyl 5-thiazole métha~e
amine .............................................. 100 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé.
(Détail de l'e~cipient : lactose, amidon de bl~, amidon
i traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
:; ~
-15-
,
~ 7
b) Gélules
_
On a prépar~ des g~lules r~pondant ~ la formule
suivante :
- hémi~uccinate de 2-n-propyl 5-thiazole méthane amine.. 100 mg
- Excipient pour une gélule terminée ~ 150 mg.
(d~tail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium,
aérosil 0).
Etude ~harmacolo~ique
~ . ..
1) Determinati~n de aa tox_cité ai~ue :
La toxicité aigue a ~té détcrmin~e ~ur un lot de ;~
10 souris pesant de 18 à 22 g. ~e prodult a ~t~ administré
en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intra~
péritonéale.
Les animaux ont été gardés en observation pendant
~ une semaine.
i; On a détermin~ la dose l~tale 50 (DL 50) et obtenu
les ré~ultats suivant~ :
: ~ ,:,
._. -,
Produit de l'exemple : DL 50 ~ Kg
' ZO 1 : ~ 1 000
2 : '~ 700
.
;~ 3 : ~ ~50
4 : ~' 900
: ~' 650
,j;., .
~ 7 : ~v 500
. : ~ ,
~ .
I 2) D~termina-tion de l'action antili~ol~ti~ue : ~
,1 '~
il .
smatiques :
De~ rats m~les, de sQuche Sprague Da~ley S. P. F.,
pesant 180 ~ 200 e. mis à jeun pendant vingt-quatre heures,
reçoivent le produit par voie orale. Une heure apr~s l'ad-
,
` ministration, le~ animaux sont sacrifi~s par section caroti-
, . ., . ,.~
-16-
.
. ,. , . . ~ , . . . . .
71 ~
dienne et sur les pr~lavements de sang obtenu~, on effeotue
les do~ages d'acide gras libres.
L'extraction des acides gras libres est faite
suivant la technique de Dole V. P. (J. Clin. Invest. 38,
1544-1554, (1959), modifi~e par Trout D. L., Este~ H. H. Jr.
et Friedberg S. J. (J. Lipid. Res. 1960, 1 199 - 202).
L'extrait plasmatique débarrassé des phospholipides
e~t do~ colorimétriquement par la méthode d'Anthonis A. (J.
Lipid. Re~. 1965, 6, 307 - 3t2).
On a déterminé les doses de produits qui, dans les
conditions de l~expérience, diminuent de 50 ~ le taux des
acides gra~ libres che~ les animaux traités par rapport aux
animaux t~moins (DA 50).
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de l-oxem~le DA 50 ~ K~
1 rJ 0,8
2 ~ 4
3 ~ 5
, . _, .
~ es résultats montrent que les produit3 des
exemples 1, 2, 3 et 5 entrainent une nette diminution du taux
des acides gr~s libres pla~matiques.
3) Activité h~o~lycémiante :
~ ;,
Détermination de la ~lYcémie :
Des rats mâle~, de souche Sprague Dawley S.P.F.
pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatr~ heures,
reçoivent le produit par voie orale. Une heure aprè~ l~ad-
ministration, les a~imaux ~ont sacrifiés par section caroti- ~-
dienne et sur le~ prélavements de sang obtenus, on effectue
les déterminations de glycémle.
-17- ~ i
.:
, , ~
lO~
~ 'e~trait s~rique est dos~ par la méthode enzyma~
tique (glucoseoxydase) de Boehringer.
On a d~termin~, par rapport à des animaux t~moins, -~
les pourcentages de diminution de la glycémie pour c~aque ~:.
dose de produit administré.
Les résultata suivants ont ~té obtenus : :
Produit de l~exemple jDo~e mg/kg Pourcentage de
variation de la
___ _ _ _ glycémie
~0 I - 14 ~ ~.
. . 20 - 27 %
': '
: '
: .:
~:
":
~; .''
.> ~
.::' -~8-
:` :
. .
