Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
~ 6'7
La présente in~ention est relative ~ de nouveaux déri-
vés du benzo(b)furanne,cle st~ucture différente de ceux ~voqués au
bre~et anglais 1.160.925,répondant à la formule développée sui~
vante :
~ CH2-O-tcll2)n-N < 2 (I)
dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre
un radical alcoyle, aralcoyle ou forment ensemble a~rec l'atome
d'azote auquel ils sont rattach8s un héterocycle saturé de quatre
à huit chalnons pouvant comporter un second hetéroatome tel que
l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant etre substitué
par un radical~ notamment un phényle, lui-m~me éventuellement por-
teur d'un halogène, d'un trifluorométhyle, d'un alcoyle inférieur
ou d'un alcoxy inférieur, n peut pre~dre les valeurs 2 ou 3.
Les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des
aralcoyle et alcoxy sont avantageusement inférieurs en C1 ~ C12
et mieux en C1 ~ C6, linéaires ou ramifiés. L'aralcoyle est notam-
ment phénylique dans sa portion arylique. Les d~rivés pipérazini-
ques,morpholiniques,pipéridiniques et pyrrolydiniques sont parti~
culièrement appréciés.
I.'invention comprend aussi les sels d'additions avec les
acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les
dérivés d'ammoniumsquaternaires des composés mentionés ci-dessus.
L'invention concerne aussi un procéd~ de préparation des
composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on falt réagir le dé-
rivé du benzo(b)furanne de formule (II) (S.W. TINSLEY, J. Org.
Chem., 1959, 24, 1197), sur une halo-alcoylamine d~ formule III
dans laquelle R , R et n ont les memes significations que pré-
ceclemment et X es~ un halogène, de préf~rence le chlore, o~tenant
a~rlsi les composés de formule I
O l CH2OH ~ X(CH2)n NR R
II) (III)
---- Cette r~action s'effectue en présence d'une solution
aqueuse concentree d'hydroxyde de métal alcalin, en particulier
d'hydroxyde de sodium,de 10 à 60 p. 100 et de préférence 3 50 p.
100 en poids.
Les réactifs II et III sont utilisés de préférence
en quantités stoecchiométriques, mais on peut aussi utiliser l'un
des deux réactifs en excès. La température du milieu réactionnel
est maintenue de préférence à des températures comprise entre 50
et 100C.
Ce procédé de préparation met en oeuvre une réaction
originale en milieu hétérogène avec catalyseur de transfert de
phase. La catalyse est assurée par les sels d'ammonium quater-
naire A et B provenant respéctivement de la dimérisation et de
la cyclisation intramoléculaire des halo-alcoylamines de formule
III.
.
R1X~3 ~cH2)n ~3 R1, ~ H2
20 2\ / \ 2 R ~ ~ n
R(CH2)n R
, . B
Ces halo-alcoylamines ~III) sont disponibles dans le
commerce ou peuvent etre préparées selon les procédés décrits
dans Douglas C. KRIESEL et Ole GISVOLD, J. Pharm. Sci., 1967, 56
(3), 327 et J. BOURDAIS, Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, ~8), 3246.
Les exemples non limitatifs suivants sont donn~s
~ titre d'illustration de la préparation des composés suivant
l'invention.
BXLMPLE 1 Pr~paration du ~-morpholino~thyl)oxy~ methyl-2 dihy~
dro-2,3 benzo(b)~uranne ~d~rivé 1); NR R2 = morpholino
n = 2
On chaufe à 120C pendant 2 heures, sous forte agi-
tation, un melange de 9,4 grammes de chlorhydrate de N~(chloro-2
ethyl) morpholine et de 5 grammes d'hydroxyméthyl-2 dihydro-2,3
benzo(b)furanne dans 50 cm3 de soude ~ 50 p. 100. Le mélange est
dilue avec de l'eau et extrait ~ ther. Les extraits éthéres
~; sont lavés a l'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuse acide est
basifiée avec de la soude 2N et extraite ~ l'éther. Ces derniers
., .
.. . .
.. . .
: ' .
'' .~
,
3 ~(~89~67
extrait ethérés sont la~s à l'eau, séchés sur sulfate de sodium
et ~vaporés sous vide.
L'huile obtenue est transformée en chlorh;-~rate dont
la recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'étner diiso-
propylique fournit 7~6 grammes de cristaux blancs ~Rdt. 76 p. 100)dont le point de fusion determiné au bloc Kofler est 121C.
EXEMPLE 2 Préparation du ~-diméthylaminoéthyl) oxy~ méthyl-2
dihydro-2,3 benzo~b)furanne, ~dérivé 2~ R = R
méthyle, n = 2
On chauffe ~ 120C pendant 3 heures, sous forte agi-
tation, un mélange de 7,2 grammes de chlorhydrate de ~chloro-2
ethyl)N,N-diméthylamine et de 5 gra~mes d'hydroxyméthyl~2 di-
hydro-2,3 benzo(b)furanne dans 50 cm3 de soude ~ 50 p. 100.
Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait
~ l'éther. Les extraits éthérés sont laves ~ l'eau~ séchés sur
sulfate de sodium et évaporés sous vide. On recueille 6,6 grammes
de produit huileux qui est transformé en chlorhydrate. Une re-
çristallis tion dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol
fournit 4,1 grammes de cristaux blan~ ~Rdt. 48 p. 100) dont le
zo point de fusion détermine au bloc Ko~er est 129C.
~XEMPLE 3 Préparation du f {(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl~
ox ~ méthyl-2 benzo(b)~urallne (dérivé 3); NRIR2 =
phényl-4 pipérazinyle, n = 2
On chaufe ~ 120C pendant 2 heures, un mélange de
8,5 grammes de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-l phényl-4 ~ipe-
razine et de 5,7 grammes d'hydroxymethyl-2 dihydro-2,3 benzo~b)-
furanne dans 70 cm3 de soude ~ 50 p. 100. Le milieu réactionnel
est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au chloroforme. Les
- extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séch~s sur sulfate
de sodium et filtrés sur un lit de silice. Après ~vaporation sous `
vide du solvant,on recueille 12,2 grammes de produit huileux qui
est ~ransformé en chlorhydrate, On obtient 13,1 grammes de cris-
taux blancs ~Rd~. 84 p. 100) dont le point de usion déterminé
au bloc Kofler est 130C.
EXEMPLE 4 Prépration du ~ ~p. chlorophényl-4 piperazinyl~ 3
propy ~ oxy ~ methyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne (dé-
rivé 4); NR~R2 = p. chlorophényl-4 pip~razinyle, n = 3
On chaufe ~ 120C pendant 2 heures 30 minutes, un
mélange de 7,7 grammes de chlorhydrate de p. chlorophényl-1
4~ (chloro-3 propyl)-4 pipérazine et 3,g grammes d'hydroxyméthyl-2
... . .................................................... :
,
. . , . ~
4 ~9~6~
,
-~ -dihydro-2,~ benzo(b)furanne dans 60 cm3 de soudc ~ 50 p. 100.
Le mélange est dilu~ avec de l'eau et extrait à
l'éther. Les extraits éthérés sont lavés ~ l'acide chlorhydrique
5N. Lc phase aqueuse acide ainsi obtenue est alors basifiée et re-
extraite à l'éther. Ces derniers extraits éthéres sont lavés ~l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentreS sous vide. On
obtient 7,5 grammes d'un produit huileux que l'on transorme en
oxalate. Une recristallisation dans l'éthanol fournit 7,4 grammes
de cristaux blancs (Rdt. 62 p. 100) dont le point de fusion dé-
terminé au bloc de Kofler est i570C.EXEMPLE 5 ~ ~p.chlorophényl-4 pip~razinyl-1)-2 éthyl~ oxy}
méthyl-2 dihydro-2,3 benzo~b)furanne
NR1R2 = p. chlorophényl-4 pipérazinyle,n = 2
~ichlorhydrate - cristaux blancs - F = 130C (éthanol)
préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, Rdt.
69 p. 100.
EXEMPLE 6 ~-diéthylaminoéthyl)oxy~ méthyl-2 dihydro-2,3 benzo-
(b)furanne R = R = éthyle, n = 2
oxalate, hémihydrate - cristaux blancs - F = 105C. (acétate
d'éthyle -éthanol) préparé selon le mode opératoire d~crit dans
l'exemple 1, Rdt. 77 p. 100.
EXBMPLE 7 ~ rm-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 ~thyl~ oxy~
méthyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne NR1R = m-chloro-
phényl-4 pip~razinyle, n = 2
dichlorhydr~te - cristaux blancs- F = 120C (éthanol) préparé se-
lon le mode opératoire de l'exemple 2, Rdt. 68 p. 100.
EXEMPLE 8 ~ ~ pyrrolidinyl-1)-2 éthy ~ oxy} méthyl-2 dihydro-2,3
benzo(b)furanne, NR R = pyrrolidinyle~n = 2
-- oxalate - cristaux blancs - F = 97C (éthanol-acétate d'éthyle)
préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, Rdt. 48 p.100.
EXEMPLE 9 ~-pipéridinoéthyl)ox ~ methyl-2 dihyclro-2,3 benzo(b)-
furanne, NR1R2 = piparidino, n = 2
oxalate - cristaux blancs - P = 116C (~thanol) pr8pare selon le
mode op~ratoire de l'exemple 3, Rdt. 82 p.100
EXEMPLE 10 ~ r o.chlorophényl-4 pipéraæinyl-1)-2 éthyl7 oxy~
méthyI-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne, NR1R = o.chlo-
rophényl-4 pipérazinyle, n = 2
chlorhydrate - cristaux blancs - F = 126C (acétate d'éthyle) -
préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt. 22 p. 100.
EXEMPLE 11 ~ ~m. trifluorométhyl--4 pipérazinyl~ 2 éthy ~ o~y}
. .
.. . . . .
':, `"
s ~9~36~7
m~thyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)~uranne, NR1R2 = m~ tri- -
f~uoromethyl-4 piperazinyle, n = 2
chlorhydrate - cristaux blancs - F = 165C - ~éthanol-acétate
d'éthyle) - préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3,
Rdt. ~7 p. 100.
EXEMPLE 12 ~L~ . méthoxyphényl-.4 pipérazinyl ~1)-2 éthy ~ oxy~
~éthyl-2 dihydro-2,3 ben~o~b)furanne, NR R = o.mé-
thoxyphényl-4 pipérazinyle, n = 2
dichlorhydrate - cristaux blancs - F = 175C (isopropanol) pré-
paré selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt. 27 p. 100.
EXEMPLE 13 ~ ~p. tolyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthy ~ oxy~ méthyl-2
ihydro-2,3 benzo(b)furanne, NR1R = p. to yl-4 pi-
pérazinyle, n = 2
dichlorhydrate - cristaux blancs - F = 138~C (éthanol-éther ethy-
lique) préparé selon le mode op8ratoire de l'exemple 3 - Rdt.
65 p. 100.
EXEMPLE 14 ~ diméthylamino-3 propylj ox~ methyl-2 dihydro-2,3
benzo(b)furanne~ R - R ~ méthyle, n = 3
oxalate - cristaux blancs - F ~ 109C (éthanol ~ éther éthylique) -
préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 ~ Rdt, 64 p, 100,.~XEMPL~ 15 ~ ~(p. tolyl-4 pipérazinyl-1j-3 propy~ oxy~ méthyl-2
d~ihydro-2,3 benzo(b~furanne, NR1R2 = p. to~yl-4 pi-
p8razinyle, n = 3
dichlorhydrate -- cristaux blancs - F - 156C (éthanol-éther éthy-
lique) préparé selon le mode opératolre de l'exemple 4 ~ Rdt.76 p, 100,
Les résultats des essais toxicologiques et pharmaco-
logiques rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolé-
rance et les int8ressantes activités sédative et anti-arythmique
des dérivés de l'invention. Le brevet anglais précité fait l'hy-
poth~se vague d'une possibilité que les compos8s qu'il décrit
peuvent avoir des propri~tés pharmacologiques, sans étayer ni
pr8ciser cette hypoth~se,
L'invention a donc encore pour objet un médicament
présentant en particulier des actions sédative et anti-arythmique,
caractéris8 en ce qu'il contient, ~ titre de principe actif, un
dérivé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou un sel
d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé.
ETUDE TOXICOLOGI~UE
Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la
,: -. - - . . ~ .:
~ ., . . :. ,
6 ~ ~ 98 6~
.
bonne tolérance d~s dérivés de l'invention.
A titre indicatif, la ~L 50/24 H/Kg de poids corpo-
rel, déterminée selon la méthode de Miller et Tainter ~r la voie
intraveineuse est chez la souris de 72 mg pour le dé~ivé n 1, de
5Z mg pour le dérivé n 2, de 45 mg pour le dérivé n 4, de 40 mg
pour le dérivé n 6, de 54 mg pour le dérivé n 7, de 29 mg pour
le dérivé n 8, de 28 mg pour le dérivé n 9, de 33 mg pou~ le
dérivé n 10, de 70 mg pour le dérivé n 11 et de 49 mg pour le
dérivé n 14.
II - ETUDE_PHA~IA~OLOGIQUE
Cette étude a porté sur les actions sédative et anti-
arythmique.
1. Action sédative
_
a) Etude du comportement
____________ ________
Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel
IRWIN (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in
Drug evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés,
par tubage gastrique, en une dose unique de 100 mg/Kg, à des sou-
ris et ~ des rats à jeun depuis 16 heures. L'étude de leur com-
portement et de différents paramètres physiologiques (tempéra-
ture, fréquence cardiaque et respiratoire) met en évidence la
- nette action sédative et myorelaxante de ces dérivés : on constate,
en effet, chez tous les animaux, dès la cinquième minute, une
nette diminution de l'activité mo~rice spontanée, une légère di-
minution des réponses au toucher, une baisse du tonus musculaire
et de l'état d'alerte, une dépression respiratoire ainsi qu'une
moindre réactivité aux bruits et à l'environnement.
b) Action vis-à-vis des hy~noti~ues
________~_~~____~_____ __ _ ___
Les composés de l'invention sont administrés par la
voie orale, ~ différents lots de souris, à la dose de 100 mg/Kg,
trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une dose
infrahypnotique de ~entobarbital sod.iquei On note le nombre
d'animaux endormis, le temps d'endormlssement et la durée du som-
meil induit. Les résu~tats rassemblés dans le tableau I sui
vant, font ressortir la nette action potentialisatrice des compo-
sés textés comparativement aux animaux témoins non traités.
,
~: . ., : ,. : .
-: . . . ................ .. . - :
~, . . . . .. . .
; ~ ! , . . '
', . .
-~ TABLEAU I
, . .... :........... ..
traitement pourcentagetemps moyen durée moyenn~ ..
d'animaux d'endormis- du sommeil .,
. '. . ......endormis. ................. . mement
. .................. - - ---I
. O O O .
~animaux témoins) .
. dérivé 1 80 8 mn 30 s 1 h 45 mn
dérivé 2 60 8 mn 55 s 1 h 43 mn ' .,
dérivé 3 70 9 mn 15 s 1 h 35 mn
dérivé 4 90 . 8 mn 25 s 1 h 36 mn
dérivé 5 80 8 mn 48 s 1 h 58 mn
. dérivé 6 80 9 mn 08 s 1 h 52 mn
dérivé 7 70 9 mn 00 s 2 h 10 mn
dériYé 8 60 .8 mn 25 s 1 h 48 mn .'
dérivé 9 . 70 8 mn 40 s 1 h 55 mn
dérivé 10 60 9 mn 10 s 1 h 48 mn .
dérivé 11 100 8 mn 25 s 1 h 39 mn
20 dérivé 12 80 8 mn 53 s 2 h 05 mn
dérivé 13 , gO 8 mn 20 s 'I h 54 mn
, dérivé 14 80 ' 9 mn 45 s 1 h 48 mn
dérive 15 90 8 mn 28 s 1 h 50 mn
~5 ~, , ' ' , .
c~ Test des 4 ~la~ues ~BOISSIER, SIMPN & ARON, Europ J. Of.
' ' Pharmacol 4, 1968, i45 à 151)
' ' Une souris, placée dans une enceinte contenant 4
- plaques electrifiées, reçoit ~ chaque passage d'une plaque vers
l1autre un stimulus électrique provoquant une fuite désordonn~e.
' Au bout de n chocs électri.ques, la souris ne bouge
plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenue est
proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris
,''''~" ~'''traitée aura re,cu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On
détermine ainsi qu'administrés par la vo'ie .orale, ~ la dose de
100 mg/Kg, les derivés de l'invention produisent, après l5, 45 et
90 minutes, un pouxcentage d'accroissement important du nombre
de secousses n.
Les résultats sont rassemblés dans,le tableau II
40 suivant : ' ' . .
:. .
, . . . ; ~ .. . . ..
. j . . . . . .
.. . . . .
~ 9 ~ 6
-"` TABLEAU I I
. . . ............ . .. ~
traitement pourcentage d'accroissement de n
5 . .aprè.s. 15. mn ..après 45 mn après 90 mn
_ _ . . . A .
. dérivé 1 64 62 33
.. dérivé 2 62 62 30
: dérivé 3 59 60 29
dérivé 4 6S 64 32
dérive 5 57 64 34
dérive 6 59 62 31
dérivé 7 58 59 28
dérivé 8 61 60 35
dérivé 9 58 59 29
. dérivé 10 62 . 62 31
dérivé 11 60 61 . 28
dérivé 1~ 65 62 27
dérivé 13 59 59 30
dérivé 14 61 . 61 32
dérivé 1S 59. 62 33
. . ........ ,... ... . . .
. .
2. Action anti-arythmique
2S Les essais ont été effectués sur le lapin et le
chien selon la méthode de H. SCHMITT et H. SCHMITT (Arch. Int.
Pharmaoodyn., 1960, 127 ~12)) : le chlorure de baryum injecté
~ la dose moyenne de 3 mg/ml~Kg par la voie intraveineuse pro-
`- voque l'apparition immédiate d'extrasystoles ventriculaires poly-
morphes qui persistent environ 15 minutes. L'e~périmen~ation amontre que les dérivés de l'invention, administres ~ la dose
oralc de 30 mg/Kg protégeaient les animaux d'exp~rience contre
l'arythmie provoquee, dans les proportions de 95 p. 100 à 100 p.
100; en effet, les extrasystoles en salves, régulières ou disper-
sees n'apparaissent pas chez l'animal traité.
Cette meme propriété des dérivés de l'invention se
retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants, tels que l'aconi-
tine, le chlorure de calcium, la K-strophantine, l'isoprénaline,
l'adrénaline et l'ouabalne.
Les proprietés anti-arythmiques des composés de for-
.
. . . . ... . ".. .. . ... . . .. . .. .
., . . : , , .: . .
. ,.... . .. . , ., ,. . . , .. " .. . . ..
., , . .: : . . . ., ., ,, .. ~ . . . ... ... .. . . .. .
8~8~'7
mule I ont aussi été étudiées par la méthode de l'arythmie
ventriculaire expérientale [Harris A.S., Circulation, 1950,
1, ~6) 1218]. La ligature en un temps, de l'artère coronaire
interventriculaire antérieure produit une anoxie entralnant
des modifications électrophysiologiques de la cellue myocard-
ique. II en résulte une tachycardie ventriculaire ou une
arythmie polymorphe s'installant 4 heures après la ligature
et atteignant le maximum d'intensite 10 heures à 20 heures
après 1, intervention, pour dispara~tre apras 72 heures.
On a constaté que l'administration des derivés de l'invention,
par la voie parentérale, au moment où les troubles ont atteint
l'intensité maxima, retablissait rapidement le rythme sinusal
et améliorait l'activité électrique perturbée du coeur en
faisant réapparaltre une activité ventriculaire rythmique.
Les études toxicologique et pharmacologique qui
viennent d'être rapportees ont mis en 'evidence les importantes
actions sédative et antiarythmique des derivés de formule I.
Le médicament de l'invention peut être présenté
pour l'administration orale sous forme de comprimés drageifiés,
capsules, gouttes ou sirop. II peut aussi ~tre presente pour
l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour
1' administration parentérale, sous forme de soluté injectable.
Chaque dose initaire de 0,1 a 5 grammes contient
avantageusement de 0,025 gramme à 0,250 gramme de principe
actif, les doses administrables journellement pouvant varier
de 0,025 gramme à 1 gramme de principe actif.
On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limita-
tifs, quelques formulations pharamceutiques du médicament de
l'invention.
1. COM RIMES DR~GBIFIES
noyau derive n 2.......................... 0,050 gramme
'
_9_
367
, .
lactose, stearate de magnésium, kaolin, amidon
enrobage Eudragit S,~gomme laque, gomme arabique, cire de
. ,
carnauba, amidon, gel.atine, saccharose, jaune de
tartrazine
2. COMPRIMES
dérivé n 6~ 0,080 gramme
excipient : amidon, kaolin, stéarate de magnésium, érythrosine
3. CAPSULES
dérivé n 3.................... 0,100 gramme
-9a- .
':
I g~O89867
`~ excipient : talc, lactose, stéarate de magnésium
4 SIROP
.
dériv~ n~ 7....... ............ 0,600 gramme
excipient sucré et aromatiséq.s.p~100 ml
5. SUPPOSITOIRES -
. ` dérivé n 10............................ 0,075 gramme -
excipient : triglycérides semi synthetiques
6. SOLUTE INJECTABLE
dérivé n 14..................... 0,050 gramme
10 . soluté isotonique.......... q.s.p.............. 5 ml
Grâce à ses importantes propriétés sédative et
- anti-arythmique, le medicament de 1'invention est utilisé, avec
profit, en médecine humaine et vétérinaire.
Il est administré en tant que sédatif pour diminuer
l'anxiété, et les troubles du comportement et régulariser le
sommeil sans altérer la vigilance et les fonctions intellectuel-
les~ Il est indiqué dans les états anxieux, les troubles du
sommeil, les troubles du comportement, l'irritabilité et l'insta-
bilité.
Par son activité ant~arythmique, il est indique dans
le traitement des troubles du rythme cardiaque ~fibrillations
et flutter a~triculaires, extrasystoles auriculaires, ventricu-
laires ou polymorphes, tachycardie) et dans la prévention des
troubles du rythme séquelles d'un inarctus antérieur~
,
.
.
.
. . . .
.
. - , . . . . - .~- , .
