Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
10~844~i
La présente invention concerne de nouveaux médicaments
dérivés de l'indole, utiles notamment pour le traitement des
états pathologiques engendrés par une perturbation du fonction-
nement des systèmes sérotoninergiques. En particulier, ces
composés peuvent trouver des applications comme médicaments
psychotropes, plus particulièrement en tant qu'agents anti-
dépresseurs.
Ils peuvent être représentés par la fo mule:
L0 X ~ A - (CH2)n ~ N - H
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle
possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont
la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente
l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, cha-
cun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone,
ou encore un atome d'halogène tel que chlore, fluor, brome, un
groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant
éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un
groupe acyle ou alkyl-sulfonyle. A représente le groupe -C0-
ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2.
De préférence, R représente l'atome d'hydrogène, un
groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe
phenylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de
carbon, X représente un atome d'hydrogéne ou d'halogène ou un
groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente
soit le groupe -CH2- et alors n peut prendre les valeurs 1 ou
2, soit le groupe -C0 et alors n = 0, dans un véhicule pharma-
30 ceutique.
,,~1-
~q84~
. Un certain nombre de composés de formule (I) sont déjà
connus (J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 (1~,
pages 67 à 69, brevet français 1963 M, brevet anglais 1126245).
Quelques uns ont été utilisés comme produits intermédiaires pour
la préparation de dérivés ayant des propriétés analgésiques mais
aucun d'eux n'avait été préconisé ~usqu'à présent comme médica-
ment.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CH2 peuvent être préparés par réduction des
produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A
A -la-
~0~4~
représente le groupe CO.
Comme agent réducteur, on peut utiliser l'hydrazine
en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde
de sodium ou un hydrure métallique tel que le borohydrure de
sodium, de potassium ou de lithium, 1'hydrure d'aluminium et de
lithium, ou divers hydrures complexes tels que l'hydrure de
sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium ou encore le dibo-
rane.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
repr~sente le groupe Co et R l'atome d'hydrogène peuvent atre
préparés en deux étapes, selon le schéma suivant:
a)
X ~ + Cl C0 - (CH~)n ~ ~ (III)
CO - ~CH2)n ~ N - B (IV)
~ MgX'Cl + X ~
H
~)
~ / Co - (CH2)n ~ N - H tI)
(IV) ~ X
H
Etape a
Le r~actif de Grignard de formule (II) où X représente
un atome d'halogène, est obtenu par action sur l'indole corres-
pondant d'un halogène d'alkylmagnésium tel que l'iodure de méthyl-
magnésium, au sein d'un éther tel que l'éther diéthylique, générale-
ment à la température d'ébullition du solvant. A la solution ainsi
obtenue et refroidie à une température comprise entre 0 et 20C,
~q~8446
on ajoute une solution, au sein d'un solvant inerte tel que le
benzène, du chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle B
représente un groupe protecteur de la fonction amine de la pipé-
ridine tels que ceux qui sont décrits par R.A. Boissonnas dans
Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), par
exemple un groupe benzyLoxycar~onyle.
EtaPe b
~ 'élimination du groupe protecteur B peut atre réalisé
dans des conditions diverses, suivant la nature de B (Cf. réfé-
rence ci-dessus). En particulier la coupure du groupe benzyloxy-
carbonyle peut être effectuée par un acide au sein d'un solvant
inerte tel que l'acide acétique ou l'éthanol ou encore par hydro-
gènation catalytique ménagée ou par le sodium dans l'ammoniac
liquide.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou aralkyle peuvent
etre préparés par alkylation ou aralkylation des produits de
formule (IV), les dérivés N substitués de (IV) ainsi obtenus
sont ensuite soumis aux conditions décrites ci-dessus permettant
l'élimination du groupe protecteur B.
Pour l'alkylation ou l'aralkylation des produits de
formule (IV), on utilise les méthodes connues en soi pour N-
substituer le cycle indole telles que celles qui sont décrites
par W.~. ~oulihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience
(1972). Afin d'éviter des réactions secondaires sur le groupe
carbonyle de la molécule, il est préférable d'éviter l'emploi
des agents de métallisation trop puissants tels que les hydrures
ou les amidures de métal alcalin. On utilise avantageusement
les agents d'alkylation ou d'aralkylation courants tels que les
halogènures d'alkyle ou d'aralkyle, en présence d'un accepteur
basique tel que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant
inerte tel que l'acétone.
.. . ..
10~8446
Les produits obtenus peuvent être purifiés par des
méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromato-
graphie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régéné-
ration de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent
atre transformés en sels d' addition par action d'acides miné-
raux ou organiques, au sein d'un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent, de façon non limi-
tative, la préparation des composés selon l'invention:
EXEMPLE_l INDOLYL -3_ 5 PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A une suspension de 7,1 g de tournures de magnésium
dans 90 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode. On
chauffe au reflux et additionne lentement une solution de ~2 g
d'iodure de méthyle dans 90 ml d'éther anhydre. Le reflux est
maintenu ensuite jusqu'~ disparition du magnésium. A la solution
refroidie à 20~C, on ajoute en dix minutes 15,7 g d'une solution
d'indole dans 90 ml d'éther anhydre. L'échauffement produit
amène l'éther au reflux que l'on maintient ensuite par chau~fage
pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une
température comprise entre 0 et 5C, on ajoute peu à peu une
solution benzénique du chlorure de l'acide benzyloxycarbonyl-l
pipéridyl-4 acétique (obtenue par action de 31,8 g de chlorure
de thionyle sur 37,1 g d'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4
acétique suivant I. De Graw. J. Hetero-chem. 3, 90, 1966). Une
huile relargue puis cristallise. La suspension est agitée à
température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 ml d'une
solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. La dissolution est
immédiate.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de
ma~nésium et é~aporée. L'huile résiduelle (54,3 g) est dissoute
dans 500 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre
dans l'éthanol. La solution obtenue est chauffée au reflux
pendant deux heures, puis évaporée sous pression réduite. Le
~0~8,446
résidu est dissous dans 200 ml d'isopropanol bouillant et la
solution est refroidie à 0C.
Les cristaux apparus sont essorés, séchés et recristal- ..
lisés dans le méthanol. On obtient 20 g de chlorhydrate d'in-
dolyl-3 (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant au-dessus de 280C.
ANALYSE POUR C15 H18 N20~
C H N
Calculé : 64,6 6,82 10,06
Trouvé : 64,59 6,80 9,84
D'une manière analogue, on prépare les produits sui-
vants:
EXEMPLE_ _ (METHOXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL~ CETONE
A partir de méthoxy-5 indole et d'acide benzyloxy-
carbonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de
(méthoxy-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à
265C.
ANALYSE POUR C16 H20 N2 2'
C H N
Calculé : 62,2 6,81 9,09
Trouv~ ; 62,3 6,85 8,98
EXEMPLE 3 ~CHLo_o-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir de chloro-5 indole et d'acide benzyloxycar-
bonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de
(chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant au-
dessus de 260C.
ANALYSE POUR C15 H17 Cl N20, HCl
C H N C1
Calculé : 57,5 5,75 8,94 22,7
Trouvé : 57,53 5,62 8,93 22,35
EXEM*LE 4: (I~DOLYL-3)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-
ridyl-4 proprionique, on obtient le méthanesulfonate d'(indolyl-
~0~8446
3) (pipéridyl-4)-3 propanone, fondant à 198C.
ANALYSE POU~ C16 H20 N2O~ C~4 03S
C H N S
Calculé : 58 6,82 7,95 9,1
Trouvé : 58,1 7,03 7,78 8,94
EXEMPLE 5: INDOLYL-3 PIPERIDYL-4 CETONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-
ridyl-4 carboxylique, on obtient le chlorhydrate d'indolyl-3
piperidyl-4 cétone fondant à 260C.
ANALYSE POUR C14 H16 N20' HCl
C H N
Calculé : 63,4 6,42 10,59
Trouvé : 63,5 6,46 10,56
EXEMPLE 6: (METHYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
On porte au reflux pendant six heures une suspension
de 2 g de carbonate de potassium anhydre dans une solution de
0,6 g d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l piperidyl-4 méthyl) cétone
et de 1 g d'iodure de méthyle. Après refroidissement à tempéra-
ture ambiante , le carbonate de potassium est essoré et le fil-
trat évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-
sous dans 5 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre
dans l'éthanol et la solution obtenue est chauffée au reflux
pendant une heure. L'éthanol est évaporé sous pression réduite
et le résidu recristallis~ dans l'éthanol. On obtient 0,28 g
de chlorhydrate de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl)
cétone fondant à 272C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques)
3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- et -CO-CH2). 3,8 ppm.
(N - CH3) - 1,6 - 2,2 ppm (CH et CH2).
D'une maniere analogue, on prépare le produit suivant:
EXEMPLE 7: (BE~ZYL-l I~DOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4
109849~6 .
méthyl) cétone et de bromure de benzyle, on obtient le chlorhy- ;
drate de (benzyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone,
fondant à 152C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) f : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques)
7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2 - C6H5). 3,6 - 3 ppm
(N - CH2 et COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - et CH2).
EXEMPLE 8: ~(METHoXY-5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL ] - 4 PIPERIDINE
Sous atmosphère d'azote on ajoute à une suspension de
0,152 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 8 ml de tétra-
LO hydrofuranne anhydre, une solution de 0,54 g de (méthoxy-5 indo-
lyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 4 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe au reflux pendant quatre heures, puis refroidit à 0C
et additionne successivement 0,15 ml d'eau, 0,12 ml d'une solution
aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et 0,6 ml d'eau. On essore
les sels minéraux formés et les lave deux fois par 20 ml au total
de chlorure de méthylène.
Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur
carbonate de potassium et évaporées sous pression réduite. On
obtient 0,3 g d'huile qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
on obtient la [ (méthoxy-5 indolyl-3) -2 éthyl ] -4 pipéridine,
fondant à 114 oc.
SPECTRE R.M.N. (CDC13) ~ : 6,~ - 7,2 ppm (aromatiques).
3,8 ppm (CH30)- 2, 3 ppm- (N - CH2, ~ CH2).
1 - 2 ppm. (CH et CH2).
EXEMPLE 9: [(METHYL-l INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
On ajoute à une solution de 0,29 g de (méthyl-l indolyl-
3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 10 ml de toluène, 0,5 g
d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) sodium aluminium en solution
à 70% dans le toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant
15 heures, puis refroidi à 0C. On ajoute goutte à goutte 10 ml
d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et agite pendant
une heure. La phase organique est décantée, lavée à l'eau,
10''384a~6
séch~e sur carbonate de potassium et évaporée sous pression
r~éduite. On obtient 0,26 g d'huile qu'on purifie par chroma-
tographie et formation du chlorhydrate. On obtient 0,1 g de
chlorhydrate de [(méthyl-l indolyl-3) - 2 éthyl ] - 4 pipé-
ridine fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H22 N2~ HCl
C H N
Calculé : 68,9 8,26 10,05
Trouvé : 68,69 8,10 9,97
D'une manière analogue, on prépare les prodults sui-
vants:
EXEMPLE 10- ~(INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 (pipéridine-4 méthyl)
cétone, on obtient 1' [(indolyl-3)-2 éthyl ] 4 pipéridine dont
le chlorhydrate fond à 167C.
ANALYSE POUR C15 H20N~, HCl
C H N
Calculé : 68,05 7,94 10,6
Trouvé : 68,4 8,32 10,7
EXEMPLE 11: 5INDOLYL-3 METHYL) -4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone, on
obtient l'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine fondant à 172C.
ANALYSE PoUR C14 H18 ~2
C H N
Calculé : 78,5 8,61 13,09
Trouvé : 78,40 8,45 12,56
EXEMPLE 12: [ (CHLORo-5 INDOLYL-3)-2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
Par réduction de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4
méthyl) cétone, on obtient la [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl]
-4 pipéridine fondant à 160C.
-- 8 --
~: ` . ` ` .`
84~6
ANALYSE POUR C15 Hlg ClN2
C H N
Calculé :68,6 7,24 10,68
Trouvé :68,65 7,31 10,57
EXEMPLE 13: _ [ (INDOLYL-3?~3 PROPYL ~4 PIPERIDI~E
Par réduction de l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 pro-
panone, on obtient 1'[ (indolyl-3 propyl] -4 pipéridine sous
forme d'huile dont le fumarate acide fond à 228C.
. DOSAGE ANHYDROTITRIMæTRIQUE : 100%
. SPECTRE R.M.N. (CDC13) : ~ = 7,5 - 7 - 6,7 (aromatiques~
2,4 - 3,1. (~ - CH2 , ~ CH2), 1 - 2 ppm (CH et
CH2 )
EXEMPLE 14: [ (BENZYL-l I~DOLYL-3)-2 ETHYL 1 -4 PIPERIDINE
Par réduction de la (benzyl-l indolyl-3) (pipéxidyl-4
méthyl) cétone, on obtient la [ (benzyl-l indolyl-33-2 éthyl~ -
4 pipéridine sous forme d'hule incristallisable.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ , 5,2 ppm (CH2 - C6H5~
8,2 - 7,3 ppm (aromatique) 3 - 3,6 ppm (N - CH2)
1,7 - 2,2 ppm (CH et CH2)
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'activité des produits selon l'invention a été mise
en évidence à l'aide d'un test d'inhibition de la recapture de
monoamines cérébrales, in vitro, par des synaptosomes de cer-
veau de rat, selon la méthode de Kannengiesser et Coll. (Bio-
chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
Les résultats présentés dans le tableau suivant montrent
que les produits de l'invention présentent la particularité d'agir
sélectivement qur la sérotonine cérébrale, les activités vis-à-
vis des autres médiateurs (noradrénaline et dopamine) étant de
20 à 3000 fois p~us faibles. En particulier, les produits des
exemples 1, 9, 10 et 13 ont une action plus sélective que la
clomipramine.
, - , .... . .. ..
8446
DOSES INHIBITRICES 50% DE LA RECAPTURE PAR DES SYNAPTOSOMES DE
CERVEAUX DE RAT DE LA NORADRENALINE (NA), DE LA DOPAMINE
(DA) ET DE LA SEROTONINE (5HT)
. , . _
I50 (~M/l)
PR~DUITS .
NA DA 5HT
. . .. _ ..
10EXEMPLE 1 20 65 0,08
EXEMPLE 2 160 70 0,65
. .
EXEMPLE 3 30 12 0,60
_ ._ .. ._ . -_
EXEMPLE 9 60 60 0,02
. _.__ _ .
EXEMPLE 10 81 4 O,04
F~EMPLE 11 5 4 O,15
. ._.
EXEMPLE 13 13 5,5 0,04
CLOMIPRAMINE 7 5 0,07
L' efficacité des composés de la présente invention,
dans le blocage de la recapture de la sérotonine, a été aussi
démontrée à l'aide du test de potentialisation du 5-hydroxy
tryptophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possédent l'intéressante
propriété de potentialiser les effets du 5-HTP, agent précur-
seur de la sérotonine. Cette propriété a été démontrée, chez
-- 10 --
1~!38446
la souris m~le CDl (Charles RIVER), à 1'aide de la technique
d~crite par Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1,
11 - 1972). Le test consiste à rechercher la potentialisation
de l'hypermotilité induite par le 5-HTP. En effet, à haute
dose, ce précurseur induit une hypermotilité avec sauts, très
caractéristique. Or, les inhibiteurs de la capture de la séro-
tonine sont capables d'induire le même comportement chez la
souris préalablement traitée par une faible dose inactive de
5-HTP.
Les animaux répartis en groupes de 25 souris, sont
traités par 150 mg/kg i.p. de 5-HTP. Les produits à essayer
sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes après le
5-HTP, le groupe témoin ne recevant que le véhicule d'adminis-
tration. La motilité globale des animaux est mesurée de la
45ème à la 75ème minute après le 5-HTP. Les résultats des
groupes traités sont exprimées en % d'augmentation de la moti-
lité par rapport au groupe témoin.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs obtenues
avec trois composés.
. . .. . .
POTENTIALISATION DE L'HYPERMOTILITE AU
5-HTP CHEZ LA SOURIS
PRODUITS _
Doses en mg/kg Variation en % par rapport
s.c. aux témoins
_
Exemple 10 5 + 196
+ 262
Exemple 11 25 - 12
.
Exemple 9 5 + 134
+ 296
_ - . ~ .
CLOMIPRAMINE 15 + 190
.
~0~8446
Cette activité est en bon accord avec les puissants
effets inhibiteurs de la recapture de sérotonine observés, in
vitro, sur les synaptosomes de rat.
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés
selon l'in~ention ont été déterminées, chez la souris male CDl
(Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les DL
50 ont été calculées après trois jours d'observation par la
méthode cummulative de Reed, J. J. et Muench, H. (Am. J. Hyg.,
`0 27, 493, 1938).
Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau
suivant.
TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS
DL50 (mg/kg)
PRODUITS
VOIE I.V. VOIE ORALE
Exemple 147 entre 300 et 900
Exemple 2 supérieur à 900
Exemple 3__ entre 300 et 900
Exemple 944 225
Exemple 10 60 600
. . .
Exemple 11 57 225
CLOMIPRAMINE 45 380
---
Les composés se comportent donc comme des substances
relativement peu toxiques chez la souris.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceuti-
quement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique hu-
- 12 _
-- , , ^-- -- ~ , - , . . .
1098446
maine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires,
solutions ingérables ou injectables, etc... pour le traitement
des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonc-
tionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment de divers
troubles psychiques à composante dépressive.
La posologie dépend des effets recherchés et de la voie
d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle
peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour,
avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.
,
~8446
DI W LGATION SUPPLÆMENTAIRE
EXEMPLE 15: (fluoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 cétone
De la même manière que dans l'exemple 1, à partir de
14,6 g de fluoro-5 indole et de 34 g du chlorure de l'acide
carbobenzyloxy-l pip~ridyl-4 carboxylique, on obtient 15,8 g
de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de
chlorhydrate.
Spectre R.M.N. ~COC13 - DMSO)
= 8,5 à 7 p.p.m. (aromatiques
O
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2-)
2 p~p.m. (CH2)
EXEMPLE 16: (Bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone
De la meme manière ~ue dans l'exemple 1, à partir de
22,8 g de bromo-5 indole et 32,7 g du chlorure de l'acide
carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15 g de
(bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone sous forme de chlor-
hydrate.
Spectre R.M.N. (DMSO)
: 8,6 à 7,3 p.p.m. (aromatiques)
Il I
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2)
2 p.p.m. (CH2)
EXEMPLE 17: [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl~-4 pipéridine
D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15
g de chlorhydrate de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone
et 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on obtient 9,7 g
de(fluoro-5 indolyl-3 m~thyl)-4 pipéridine fondant à 155C.
-14-
10~3446
Analyse pour C14H17FN2
C H N F
Calculé 72,4 7,33 12,0 8,18
Trouvé 72,2 7,45 11,95 8,18
EXEMPLE 18: [(Bromo-5 indolyl-3~ méthyl]-4 pipéridine
D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de
15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de
chlorhydrate et 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on
obtient 8,1 g de [(bromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine
fondant à 145C.
Analyse pour C14H17BrN2
C H N Br
Calculé57,3 5,80 9,56 27,3
Trouvé57,93 6,03 9,40 26,3q
Cette demande est une division de la demande No.
267,635 dépos~ie le 10 décembre 1976.
