PROCEDE DE PREPARATION DE (TRIALCOXYBENZYL)-1 PIPERAZINES

PROCESS FOR PREPARING 1-(TRIALKOXYBENZYL) PIPERAZINES

Abrégé français

P R E C I S
L'invention concerne la préparation de (trialcoxy
benzyl)-1 pipérazines et notamment de la
(triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine. le procédé
consiste à préparer, dans une première phase, la
pipérazinone-2 correspondant à ladite pipérazine, puis
à réduire, dans une deuxième phase, ladite
pipérazinone. Plus particulièrement, dans la première
phase, on fait réagir, dans un premier solvant, une mole
d'un chlorure de trialcoxy benzyle sur deux moles de
pipérazinone-2 pour obtenir une trialcoxy benzyl-4
pipérazinone-2 et, dans la deuxième phase, on réduit ce
dernier composé, dans un second solvant, au moyen d'un
hydrure. de préférence le premier solvant est le
toluène, le second solvant le tétrahydrofurane et ledit
hydrure AlLiH4 ou B2H6.

(pas de dessin)

Revendications

- 7 -

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendi-
qué sont définies comme suit :

1°) Procédé de préparation d'une (trialcoxyben-
zyl)-1 pipérazine de formule générale :

Image (I)

dans laquelle R1, R2 et R3 sont des radicaux alcoyles
identiques ou non jusqu'en C4 caractérisé en ce que l'on
prépare dans une première phase la pipérazinone-2
correspondant à la dite pipérazine, puis que l'on
réduit, dans une deuxième phase cette dite pipérazinone.

2°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que, dans la première phase on fait réagir,
dans un premier solvant, une mole de chorure de trialcoxy-
benzyle de formule générale

Image (II)

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la
revendication 1,
sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :

Image (III)

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pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de
formule générale :

Image (IV)

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la
revendication 1,
- et dans une deuxième phase on réduit ce dernier compo-
sé de formule générale IV, dans un second solvant, au
moyen d'un hydrure.

3°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que le premier solvant est le toluène.

4°) Procédé selon la revendication 2 ou 3, caracté-
risé par le fait que le second solvant est le tétrahydro-
furane.

5°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par
le fait que ledit hydrure est AlLiH4.

6°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par
le fait que ledit hydrure est B2H6.

7°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que l'on prépare la (triméthoxy-2, 3, 4
benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2,
3, 4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (trimé-
thoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone.

Description

0~9



L'invention concerne un procédé pour préparer des
(trialcoxy benzyl)-1 pipérazines de formule générale :
~R
R2 /=¦=\ /--\
R30 C~2-~ ~ WH (I)


dans laquelle R1, R2, R3 sont des radicaux alcoyls identi-
5 ques ou non jusqu'en c4 9 et notamment la
(triméthoxybsnzyl)-1 pipérazine de formule
OCH\3 OCH3

3 ~ CH2 N ~ H


dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de
médicament M 805 M déposé le 30 juin 1960.

Le procédé de préparation de la ~triméthoxy- 2,3,4
benzyl)-1 pipérazine, préconisé dans le BSM n 805 M
précité consiste à obtenir ce composé en condensant,
avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de trimé-
thoxy-2,3,4 benzyle obtenu par chlorométhylation de tri-
15 méthoxy-192,3 benzène, après quoi le produit de
condensation est hydrolysé pour obtenir la
(triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1-pipérazine que l'on traite
par l'acide chlorhydrique gazeux.

On a décrit par ailleurs dans le brevet français n
201.302.958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la
préparation des composés de la formule (I), caractérisé
en ce que l'un des produits de départ appartient à la
catégorie des dérivés du triacoxy benzène répondant à
la formule générale ~

0 6 g

~ 2 --
ORl

0' ~ 3
dans laquelle R1, R2, R3 ont les spécifications indiquées
plus haut, l'éventuel second produit étant, soit un corps
de la famille des pipérazines (pipérazine ou pipérazine
5 N-monosubstituée ou leurs composés d'addition avec un
acide minéral), soit l'ammoniac, un de ses dérivés ou le
produit d1addition de ce dernier avec un acide.

Suivant un mode particulier de mise en oeuvre de ce
procédé antérieur (appelé troisième mode ou schéma 3
10 dans ledit brevet 1.3020958 et faisant l'objet de l'exemple
3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l'acide tri-
alcoxy-benzoique correspondant sur la pipérazine et on
réduisait l'amide obtenue par un hydrure double alcalin en
excès~ de préférence en atmosphère inerte, dans un
15 éther aliphatique ou hétérocyclique, comme, par
exemple, le tétrah~drofurane, ce dernier étant plus avan-
tageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de
son point d'ébullition élevé.

Le procédé selon l'invention consiste à préparer
20 la pipérazinone-2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)-
-1 pipérazine que l'on veut obtenir, puis à réduire la-
dite pipérazinone.

De préférence, le procédé consiste :
dans une première phase, à faire réagir, dans un
25 premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl
de formule générale :

6 ~


~`2 ~ ~H2Cl
R30 (II)


dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations dé-
finies pré¢édemment,
sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
,~,0
~ H (III)

pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2
de formule générale :

R2 ~ CH2 - N ~ NH (IV)


dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédem-
10 ment définis,
puis dans une deuxième phase à réduire ce composé
de formule générale IV dans un second solvant, au moyen
d'un hydrure, pour obtenir les composés de structure (I).

On notera que dans la première phase on utilise un
excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quan-
tité stoechiométriquement nécessaire (1 mole) ; ceci ac-
cro;t le rendement ; la mole supplémentaire de pipérazi-
none-2 est récupérée.

Avantageusement, le premier solvant est le toluène,
le second solvant est l'éther, ou de pré~érence le

a ~ ~
-- 4
tétrahydrofurane, et l'hydrure est AlLiH4 ou B2~6.

Le procédé selon l'invention s'applique particu-
lièrement à la préparation de la (triméthoxy-29 3, 4
benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy
5 2~L3~4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la
(triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2.

On va donner maintenant deux exemples de mise en oeu-
vre du procédé selon l'invention pour la préparation de
la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-l pipérazine.

EXEMPLE 1
Dans une première phase, on ~ait réagir une mole de
chlorure de triméthoxy-2, 3, 4 benzyle sur deux moles de
pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient
ainsi la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2,
15 qui fond à 112C.

Dans une deuxisme phase, on réduit ce dernier com-
posé pour obtenir la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipé-
razine comme suit.

A une suspension de 2 g de All.i~4 dans 100 ml de té-
20 trahydrofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azoteet à une température ne dépassant pas 10 C, une solu-
tion de 1l1 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4
pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150
ml de tétrahydrofurane.

Lorsque l'addition de ladite solution est terminée,
on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on re-
froidit et on ajoute à la suspension successivement 2

i ~8~69


ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroidissant.
Ensuite on ~iltre l'alumine3 on rince au tétrahydrofurane
et on évapore sous pression réduite.

On obtient finalement un résidu huileux qui est
5 rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (triméthoxy 2,
3, 4 benzyl)-1 pipérazine dont le point d'ébullition est
de 200 à 205C (sous pression réduite de 2 mm de mercure)
et dont le dichlorhydrate fond à 235-238C (méthode de
Kofler).

EXEMPLE 2
On répète la première phase de l'exemple 1.

Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter,
à 100 ml d'une solution molaire de B2H6 dans du tétrahy-
drofurane, une solution de 14 g (0,05 mole) de (trimétho-
15 xy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la pre-
mière phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre,
cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère
d'azote et à une température ne dépascant pas 5C.

Ensuite on laisse reposer une heure à température
20 ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au
bout de cette période de temps on ajoute en refroidissant
à 0C, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pres-
sion réduite.

On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml
25 d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chlo-
roformique est lavée avec une slution à 10 % de C03HNa,
puis séchée et évaporée sous pression réduite.

Le résidu huileux est rectifié sous vide et on ob-
tient 10 g de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine -
30 dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous

~ 1810B9

pression réduite de 2mm de mercure~ et dont le dichlorhy-
drate fond à 235-238C (méthode de Kofler~.
Le meme procédé, a~ec les opérations détaillées
dans les exemples 1 et 2, s'~pplique pour la préparation
5 d'autres (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines.

Les composés obtenus selon l'invention, et notamment
la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine, ont des pro-
priétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur
les vaisseaux de la circulation générale, en particulier
10 sur les cororaires. Ils présentent également, d'après le
BSM 805 M précité, une action adrénolytique et noradré-
nolytique.

Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs
déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nulle-
15 ment à ceux de ses modes d'application et de réalisationqui ont été plus spécialement envisagés ; elle en em-
brasse, au contraire, toutes les variantes.