Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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La presente invention a pour objet un procedé
de préparation de dérivés de l'acide ~hydroxy
2-thiophene acétique de formule (I):
R2~ R3
~ OH (I)
Rl S C - C02H
R
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de
1 a 4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou
10 différents, représentent chacun un a-tome d'hydrogène
ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermediaires uti-
lisables pour la preparation de produits pharmaceutiques,
en particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut
preparer selon le procéde decrit dans la publication
F. CLEMENCE et al, Eur. J. Med. Chem~ 1974 (9) 390 ou le
brevet français n 2.167.334 des produits de formule (A1:
R R3
Rl CH - CO2H (A)
R
C~ procede est caracterise en ce que l'on utilise
un réducteur metallique doux tel que le chlorure stanneux
en milieu chlorhydrique.
Ces produits de ormule (A) peuvent ensuite être
transformes en produits finals possédant des propriétés
pharmacologiques. Une telle transformation est decrite
par exemple dans les brevets français nos 2.068.425 et
~.167.334.
Dans la reference précitée Eur. J. Med. Chem.
1974 ~9) 390 on a décrit une methode de preparation des
~2~14~3
produits de formule (I). Ce procede est le suivant:
C l COC0 2~ ~ C - c 2 Et ~ ~ - C - C0 2 H
o
~ CH3Mg I
~9 -fH3
C-C02H(I)
OH
On a maintenant mis au point un nouveau procëde de
préparation des dérivés de formule (I) a partir d'un 2-
halo thiophène et d'un acide de formule R - C - C02H.
Ces deux produits sont aisément accessibles et la
I5 réaction peut être effectuée sans isolement de produits
int:ermédiaires.
I,e procédé objet de la présente demande est carac-
térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R \ S/ \ MgX
dans laquelle X représente un a~.ome d'halogene, sur un
produit de formule (III):
R - C - CO2A
O
dans laquelle R a la signification précitée et A represente
un atome d'hydrogene, un atome de métal alcalin ou un
équivalent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, pour
obtenir a~res hydrolyse du groupe magnésien, le produit
30 de Eormule (I) recherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les
'
-- 2 --
substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicaux
alkyles inférieurs à savoir méthyle, ethyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou
tert-butyle.
X peut représPnter un atome de chlore, d'iode ou
de brome; on préfere la valeur brome.
En dehors de la valeur hydrogene, A peut représen-
ter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère
les valeurs hydrogène ou lithium, plu5 particulièrement
lithium. A peut également représenter un équivalent de
magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium
ou baryum.
Le magnésie31 de formule (II) que l'on fait agir sur
le produit de formule (III) est de préférence préparé
extemporanément dans un solvant organique tel que le
tétrahydxofuranne ou lléther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalln, de
préférence le sel de lithium comme produit de formule
(III), ce sel peut également être préparé extemporanément
dans un solvant organique tel que le toluène ou le
tétrahydrofuranne. On peut également utiliser le benzène
ou un éther tel que l'éther éthylique.
On effectue la réaction dans le solvant de prepa-
ration du magnésie.n ou le mélange des solvants indiqués
ci-dessus.
L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu
aqueux acide, l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique,
sulfurique ou acétique. On peut également opérer en
présence de chlorure d'ammoniumO
La présente invention a particulièrement pour
objet un procédé de préparation d'un produit de formule
(I'):
OH
- CO2H (I')
I
R
dans laquelle R a la signification indiquée ci~dessus,
caracterisé en ce que l'on met en oeuvre le procëde
tel que decrit ci dessus, au départ d'un halogenure de
2--thiényl magnesium.
Le procédé de la presente invention a plus parti-
culièrement pour objet la preparation d'un produit de
formule (I') dans laquelle R renresente un radical methyle
ou éthyle, caracterisë en ce que l'on utilise dans le
procedé decrit ci-dessus, un produit de formule (III)
dans laquelle R represente un radical methyle ou ethyle~
Plus particulièrement encore, le procédé objet de
la présente demande concerne la préparation de llacide
~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce
que l'on utilise dans le procédé décrit ci~dessus, un
produit de formule (II) dans laquelle Rl, R2 et R3
représentent chacun un a-tome d'hydrogène et un produit
de formule (III) dans laquelle R représente un radical
méthyle.
Comme produit de depart pour le procede de la
presente demande, on utilise de preference un produit
de formule (II) dans laquelle ~ représente un atome de
brome et un produit de formule (III) dans laquelle A
represente un atome d'hydrogène ou de lithium.
L'hydrolyse du groupe magnésien obtenu est
effectuée en milieu aqueux acide.
Enfin, l'objet de la présente demande concerne
particulièrement un mode de preparation de l'acide
~méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acetique caracterisé en
ce que l'on Eait agir le bromure de 2-thienyl magnésium
sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit
obtenu à l'aide d'une solution aqueuse d'acide
chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent llinvention sans
toutefois la limiter.
EXE.~ ,E 1: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique
a) nre~aration du ~yruvate de_lithium
On chauffe à ebullition une s.uspen.sion de 7,96 kg
de carbonate ~e lithium dans 210 1 de toluène et
introdui.t en 2 à 3 heures sous agitation, en maintenant
la température intérieure entre 105 et 108C et en
décantant l'eau formée, 24,6 kg d'acide pyruvique. On
maintient à reflux pendant 1 h 30 en decantant 4 1 d'un
molange d'eau formee et d'acide pyruvique.
On distille à pression normale en 30 minutes
environ pour éliminer les dernières traces d'eau et
d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-
acide-eau.
b) Pré~aration du_bromure de thi~nyl ma~nésium
On introduit sous argon 5,74 kg de magnésium en
tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ
2,.5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes
entre -~20 et -~25C et introduit environ 5 1 d'une solu-
tion de 35 kg de 2-bromothiophène dans 60 1 de tétra-
hydrofuranne. Après amorçage, on laisse la température
s'élever jusqu'à 35C, lorsqu'elle se stabilise,.on
introduit regulièrement en 1 h 30 et en maintenant la
temperature, le reste de la solution de 2-bromothiophène
préparee ci-dessus. L'introduction terminée, on agite
pendant 2 heures sous argon en maintenant la température
entre 30 et 35C.
c) Condensation
On refroidit sous agitation à -15C la suspension de
pyruvate de lithium obtenue en a~ ci-dessus et introduit
régulièrement en 5 minutes environ, en la transvasant
par pression d'azote, la solution de maynésien préparée
en b) ci-dessus, tout en refroidissant la suspension à
l'aide d'une circulation e~térieure de saumure à une
température de -15 à -20C . La temperature s'élève
jusqu'à 45C environ. Au cours de l'introduction la
solution de magnésien est dispersee par agitation
rapide. On rince a l'aide de 35 1 de tétrahydro~uranne
puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ, la
tem~erature interie~re à 20-25C et agite pendant environ
16 heures sous azote a cette temperature.
On verse la suspension en 15 minutes environ dans
un mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide
chlorhydrique. On maintient la temperature intérieure
à 25C par addition de glace si nécessaire. On rince
l'appareillage avec 50 1 d'eau et ajuste le pH à 1 par
de l'acide chlorhydrique. On agite entre 20 et 25C
jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et
extrait la phase aqueuse à trois reprises avec, à chaque
fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques
et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement
jusqu'à pH 4 1, 5 1 environ d'ammoniaque. On décante
et effectue un second lavage avec 12 1 d'eau deminera-
lisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pEI ~. On
sépare la phase organique et la concentre sous pression
reduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la
température intérieure en dessous de ~0C. On recueille
ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydro-
furanne et de l'eau. On eEfectue -trois entralnements
successiEs en distillant dans les r,lêmes condi~ions, avec
à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à 0C et
agite pendant 2 heures à cette temperature. On essore
le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 ] de
toluène à 0C, le seche en étuve et obtient 27,35 kg de
produit attendu F = 115C.
Application: Acide ~-methyl 2-thiophène acétique.
On chauffe à ~0C spis azote un mélange de 75 1
d'acide chlorhydrique 22Be et 75 kg de protochlorure
d'étain auquel on a ajoute en une fois 125 1 d'acide
acétique cristallisable. Après dissolution, on introduit
regulière~ent sous agitation et balayage d'azote en
30 minutes, 50 kg d'acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophene
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L3
acetique. On maintient la temperature a 40C tout en
agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On
refroidit ensuite entre 20 et 25C et verse en 15
minutes dans un mélange de 150 1 d'eau demineralisée et
100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes
apras addition et extrait la phase aqueuse a 6 reprises
par 50 1 de dichloroé-thane a 20C + 2C. On lave les
extraits dichloroéthaniques a 4 reprises par 8/5 1
d'acide chlorhydrique 22Be dans 42,5 1 d'eau puis a
3 reprisespar 50 ] d'eau.
On concentre la solution dichloroethanique sous
pression reduite sans dépasser 40C. On recueille
environ 225 1 de dichloroéthane et obtient 45,3 kg
d'acide attendu brut.
Ce produit est distillé sous une pression de 0~7
torr sans dépasser 120C. On obtient 3~,45 kg de
produit attendu.
EXEMPLE 2: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-
bromothiophene dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un
mélange de 5~,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3
de tétrahydrofuranne. On ajoute un cristal d'iode.
Après amor~age de la reaction, le res.te de la solution de
bromothiophane est introduit sous agitation a 35C en
une heure. On continue encore l'agitation deux heures
apras la fin de l'introduction en laissant retomber la
température a 25C.
On ajoute ensuite a 25C en 45 minutes~ une solution
de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydro-
furanne. On agite 18 heures a 25C puis verse dans 2,6 1
d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide suluri-
que 66Be. On agite 10 minutes, decante la phase orga-
nique et reextrait par 4 foi.s 260 cm3 d'acetate d'ethyle.
Les phases organiques sont lavees par 2 fois 260 cm3 d'eau
demineralisee puis reextraites avec 520 cm3 puis.3 fois
12~
260 cm3 de soude aqueuse 2N glacee. Les liqueurs sodees
sont lavëes avec 4 fois 260 cm3 d'acetate d'ethyle et
acidifiées a pl-l 1 par addition, en présence de glace et
sous agitation, de 120 cm3 d'acide chlorhydrique 22Be.
On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d'ace-tate
d'ethyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois
260 cm3 d'eau demineralisee, sechees sur sulfate de soude
et additionnées d'envixon 10 g de charbon actif. Après
essorage, les so~.vants sont evapores à sec sous pression
reduite. On obtient 145,S g de produit attendu.
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