Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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Dérivés poly-phosphonates pour compositions dentifrices.
L'invention concerne un composé polyphosphonate utilisé comme
médicament, en particulier d'hygiène buccale, une composition d'hygiène
buccale comprenant un tel composé bisphophonates, l'utilisation d'un tel
composé pour la préparation d'un médicament plus spécifiquement destiné à
la prévention de l'apparition et le développement de la plaque dentaire.
La flore bactérienne buccale est constituée de très nombreux taxons en
association, et organisée sous forme d'un biofilm multigénérique
communément appelé plaque dentaire. Cette flore est associée au
développement de la pathologie carieuse et parodontale. Certaines espèces
telles que Streptococcus mutans, S. sobrinus et Lactobacillus, identifiables
dans ce biofilm, sont cariogènes et constituent les espèces colonisatrices
primaires des surfaces dentaires par interaction avec des molécules
d'origine salivaire.
Les espèces bactériennes de la flore buccale expriment des facteurs de
virulence dont les effets sont observables localement et certains à distance
facteurs de colonisation (adhésines), de persistance (agressines, protéines de
stress...), et de destruction tissulaire (agressives, activités
protéasiques...).
Les streptocoques de la cavité buccale colonisent les surfaces dentaires par
l'intermédiaire des adhésives qui sont de constituants protéiques de la paroi
bactérienne. S. mutans joue un rôle-clé à la fois dans le déclenchement et le
développement du processus carieux grâce à son métabolisme de type
homofermentaire, mais aussi à sa capacité de produire des homopolymères
de glucose en particulier (dextranes solubles), synthétisés par des
glucosyltransférases (GTFs). Les GTFs participent aux capacités d'adhérence
des streptocoques cariogènes par l'intermédiaire des polymères de glucose.
La carie peut affecter l'émail, la dentine et la pulpe de la dent. Les
symptômes peuvent aller de la simple déminéralisation jusqu'à la destruction
totale de la dent.
La plaque dentaire adhère à la couche très mince qui entoure chaque
dent et qui comprend des protéines salivaires. Une plaque dentaire de 5 jours,
si elle n'est pas retirée par brossage, peut former une couche épaisse
atteignant environ 60 micromètres. Une plaque cariogène peut souvent
comprendre 2x10$ bacteries S.mutans/mg de poids sec et peut rapidement
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libérer par fermentation du glucose et du fructose suffisamment pour générer
un pH acide de la plaque de 5.5 ou moins provoquant une déminéralisation
des surfaces dentaires.
L'apparition de la plaque dentaire et son développement peuvent être
inhibés notamment par un brossage de dents rigoureux. Toutefois celui-ci
présente un caractère fastidieux utilisé quotidiennement, durant toute la vie
nécessitant une forte motivation, une certaine habileté et une bonne
instruction. En outre une bonne hygiène buccale par brossage régulier ne
suffit
pas nécessairement pour éviter les gingivites et la formation de la plaque
dentaire notamment.
Par ailleurs, de nombreuses personnes sont incapables de mettre en
oeuvre correctement les techniques préconisées de brossage. En outre,
l'utilisation d'antibiotiques est proscrite compte tenu de leurs effets
secondaires de façon systématique dans la prophylaxie de la plaque dentaire.
Les molécules à pouvoir bactériolytique sont susceptibles d'entraîner la
libération massive des constituants bactériens ou la dissémination de gènes
de résistance aux antibiotiques. Le rôle des antiseptiques et des
antibiotiques
ne peut être que transitoire, additionnel ou supplétif.
Certaines substances ont été identifiées comme inhibant la formation de
la plaque dentaire, telles que la chlorhexidine, quand elle est utilisée deux
fois
par jour en rinçage buccal à une concentration de 0,2%. Sa rémanence
prolongée dans la cavité buccale rend son efficacité plus grande. La
chlorhexidine possède également une affinité pour l'hydroxyapatite
(composant minéral de l'émail), mais du fait de ses effets secondaires
(coloration des dents, de la muqueuse et des composites), la chlorhexidine ne
convient pas pour un traitement de longue durée.
On a constaté que l'usage d'un vernis contenant de la chlorhexidine
associée au thymol (Cervitec~, Vivadent) entraîne la réduction de la carie des
sillons. Ce vernis semble particulièrement indiqué chez les jeunes patients
porteurs d'appareils orthodontiques fixés.
La chlorhexidine en rinçage buccal reste un des antiseptiques les plus
recommandés dans la prévention de la plaque dentaire, étant indiquée
lorsque les méthodes mécaniques devront être suspendues ou
temporairement renforcées.
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Un autre agent anti-bactérien, non ionique, le triclosan, mentionné par
exemple dans le brevet US 6 136 298, associé à un copolymère d'éther
polyvinyl méthyle et d'acide maléfique présente l'avantage de réduire la
plaque,
les gingivites, le tartre et les caries, sans effet secondaire et sans
modifier
l'écologie de la flore buccale. Toutefois, on est toujours à la recherche de
nouveaux composés renforçant l'efficacité du traitement contre la plaque
dentaire.
Une autre approche consiste à agir sur les interactions spécifiques qui
existent entre les micro-organismes de la cavité buccale et les surfaces
dentaires. Des composés spécifiques peuvent interférer avec ces interactions
et constituer un moyen de prévention ou de contrôle de la formation de la
plaque dentaire. On a ainsi utilisé des surfactants ou des polymères destinés
à
réduire ou empêcher les protéines salivaires de s'adsorber à la surface de
l'émail. Les surfactants tendent en effet naturellement à s'adsorber à toutes
les
surfaces réduisant fortement l'énergie interfaciale. L'affinité de la molécule
pour une interface est généralement affectée par les propriétés des parties
hydrophobes et hydrophiles. La plupart des surfactants s'adsorbent sur la
surface selon des orientations bien définies, et l'action sur l'adsorption et
la
désorption des protéines peut étre intimement associée à l'orientation des
surfactants sur la surface.
II existe un très grand nombre de surfactants pouvant étre utilisés,
notamment pour améliorer l'hygiène buccale, dont certains sont mentionnés
dans le brevet US 6,013,274. Par exemple une composition dentaire
comprend entre 0,01 et 20% en poids d'un surfactant, ou d'un mélange de
surfactants, anionique, cationique, non ionique, et zwittérionique. Par
exemple
on peut citer des surfactants ayant une tolérance orale tels que
monoglycérides, des glycérides, des monoglycérides sulfonates, d'autres
esters d'acides gras, des sulfates d'alkyles, des polysorbates, des composés
alkyles ammonium quaternaire, des carboxylates, des polyoxyéthylènes, des
phosphonates, des sulfates d'alkyles de sodium, des lauryl sulfates de sodium.
Les surfactants se fixent de manière compétitive à la surface dentaire,
empêchant ainsi les protéines d'y adhérer. Toutefois, la difficulté réside
dans
l'identification d'un surfactant particulièrement approprié qui a une très
bonne
efficacité pour lutter contre la plaque dentaire. Par ailleurs, certains
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surfactants, comme cela est décrit dans le brevet US 5,993,784, ont un effet
moussant excessif pour l'utilisateur.
On connaît également l'utilisation de molécules qui induisent une
précipitation des protéines (précipitants), telles que des molécules
polyioniques qui déplacent la pellicule de protéine de la dent et forment des
ponts entre et avec les protéines (les gommes de xanthane, par exemple).
US 5,270,365 et EP 0 216 681 décrivent l'utilisation de l'alendronate
(acide 4-amino-1-hydroxybutilidène-1,1-biphosphonique) par voie orale ou par
injection respectivement pour le traitement de la parodontite associée à la
perte de l'os dentaire et contre le déchaussement des dents.
L'invention vise à palier les inconvénients de l'art antérieur en proposant
un composé et une composition particulièrement efficace et adaptée à
l'hygiène buccale, selon différentes applications possibles, notamment pâtes
et
gels dentifrices, bains de bouche, chewing-gums, gels non abrasifs.
L'invention vise également à fournir des compositions d'hygiène buccale
utilisant une quantité efficace de composé actif, apte à lutter contre les
agents
bactériens à l'origine d'altérations de la cavité buccale pouvant être
traitées
par voie topique.
L'invention vise en particulier à obtenir une composition comprenant un
composé capable à la fois d'être un bon inhibiteur compétitif de la fixation
des
protéines décrites ci-dessus, de se fixer efficacement et suffisamment
durablement sur la surface dentaire à protéger.
A cet effet, l'invention a pour objet selon un premier aspect un composé
polyphosphonate utilisé comme médicament, ledit composé étant de formule
générale I
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OR6
R50-P=O
B
+,R1
R4-X-A-N~ R2
R3
R80-P=O
ORS
Dans laquelle
1) R1,R2,R3,R5,R6,R7,R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un
5 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle en C1-C6 ;
2) X est un atome de carbone C ou un atome d'azote N ;
3) A, B et C représentent une liaison chimique, un groupe alkyle ou aryle en
C1-C6, un groupe carbonyle, ou un groupe hydrophile ;
4) R4 représente
a) soit un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe alkyle ou aryle
en C1-C6, ou un acide carboxylique en C1-C6, un doublet libre (si X est un
azote N) ;
b) soit un phosphonate de formule ;
OR~o
O p-
OR9
dans laquelle R9,R10 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène, ou un groupe alkyle ou aryle en C1-C6 ;
c) soit un groupe ammonium quaternaire de formule
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6
R~~
R~2 'N+ B
Ris
dans laquelle R11,R12,R13 représentent indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle ou aryle en C1-C6, et B représente
une liaison chimique, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carbonyle, ou un
groupe hydrophile ;
d) soit un groupe hydrophile ;
e) soit un composé polyphosphonate de formule générale II suivante
O R'6
R'50-P=O
B'
+oR~~
R'4 X'-A'- N ~ R'2
C' R 3
R'$O-P=O
OR'~
dans laquelle
- R'1,R'2,R'3,R'S,R'6,R'7,R'8 représentent indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle ou aryle en C1-C6 ;
- X' est un atome de C ou un atome de N ;
- A', B' et C' représentent une liaison chimique, un groupe alkyle ou aryle en
C1-C6, un groupe carbonyle, ou un groupe hydrophile;
- et R'4 représente un groupe alkyle ou aryle en C1-C6, ou un acide
carboxylique en C1-C6 ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés
polyphosphonates de formule I ou II.
Ce composé I est plus spécialement destiné à inhiber l'apparition et le
développement de la plaque dentaire.
Avantageusement ce composé I est un composé bisphosphonate.
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R1,R2,R3 sont avantageusement identiques entre eux et représentent
des groupes méthyle ou éthyle.
R5, R6, R7, R8 sont avantageusement identiques entre eux et
représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle.
Le groupe
B
I
R4-X-A
C
est avantageusement un groupe hydrophile de 1 à 6 atomes de carbone.
Le ou les groupes hydrophiles sont typiquement choisis parmi les
groupes de formule -L-Q, dans lesquels L est une liaison chimique ou un
groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, et Q est choisi parmi
a) un groupement hydroxyle, amine, carboxyle, sulfate, phosphate ;
b) un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-Ç6 contenant un ou plusieurs
groupements hydroxyle, amine, carboxyle, sulfate, phosphate ;
c) un groupement M, OM, CONHM, NHCOM dans lequel M est un
groupement hydrophile ;
d) un groupement hydrophile selon les points a), b) ou c), protégé par
un groupement qui redevient un groupement hydrophile après une hydrolyse
biologique.
A représente de préférence un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe -
O-(CH2)"- où n = 1 à 6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes
hydroxyles.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet une composition
buccale, avantageusement topique et destinée à l'hygiène de la bouche,
comprenant un composé polyphosphonate I tel que décrit ci-dessus, ou un
mélange de tels composés polyphophonates.
Selon un mode de réalisation la composition comprend entre 0,01 et
20% , avantageusement entre 0,05 et 5 %, et encore plus avantageusement
entre environ 0,1 et 2 % en poids de composé I.
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La composition peut également comprendre en outre au moins un des
éléments choisis parmi un agent antibactérien, agent de polissage, agent
épaississant, agent humectant, arôme, agent sucrant, agent de blanchiment.
La composition se présente typiquement sous la forme d'un bain de
bouche, d'un liquide à pulvériser, d'une pâte dentifrice, d'un gel dentifrice
ou
analogue.
Selon un autre aspect, l'invention a pour un objet un composé
polyphosphonate 1 tel que décrit ci-dessus pour la fabrication d'une
composition d'hygiène buccale destinée à inhiber l'apparition et le
développement de la plaque dentaire.
Par le terme « groupe alkyle », on entend au sens de la présente
invention tout groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbones, linéaires ou
ramifiés substitué ou non, en particulier, le groupe CH3.
Par le terme « acide carboxylique », on entend au sens de la présente
invention tout groupe alkyle tel que défini ci-dessus auquel est lié un groupe
carboxylique (-COOH).
Le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie que les sels du
composé polyphosphonate I ont les mémes propriétés pharmacologiques
générales que la forme acide libre et sont acceptables d'un point de vue de la
toxicité. Parmi les sels possibles, on inclut notamment les sels suivants
acétate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromure,
calcium,
carbonate, chlorure, citrate, lactate, isothionate, malate, méthylbromure,
méthylnitrate, nitrate, sel d'ammonium, oléate, oxalate, palmitate, phosphate,
diphosphate, stéarate, sulfate, succinate, tartrate. En outre, lorsque le
composé bisphosphonate comprend une partie comprenant un groupement
acide, on peut citer comme sel pharmaceutiquement acceptable des sels de
métaux alcalins, tels que les sels du sodium ou de potassium, les sels de
calcium ou de magnésium, ou des sels formés par des ligands organiques
appropriés tels que des sels d'ammonium quaternaire.
Selon un mode de réalisation, la prësente invention concerne une
méthode pour traiter ou prévenir le développement de la plaque dentaire,
comprenant l'adminisfiration d'une telle composition dentifrice, de composés
polyphosphonates en quantité thérapeutiquement efficace, ou d'un sel
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pharmaceutiquement acceptable de polyphosphonate. Par le terme « quantité
thérapeutiquement efficace », on entend que la quantité de polyphosphonate
administrée permet de limiter et réduire l'apparition et le développement de
la
plaque dentaire.
L'invention sera particulièrement bien comprise à la lecture de la
description détaillée qui suit.
Les composés bisphosphonates, caractérisés par des liaisons
phosphore-carbone (P-C-P), sont des composés stables résistants à des
hydrolyses chimiques ou biologiques, comme rappelé dans le document
IO W09836064.
La demanderesse a réussi à démontrer que le composé I est
particulièrement efficace pour empêcher la fixation des protéines sur des
surfaces notamment dentaires. Une difficulté toute particulière réside dans
l'identification de composés ayant un comportement particulièrement efficace
I5 pour fappücation recherchée.
Les composés polyphosphonates utilisés ont un comportement
complémentaire par rapport à celui des surfactants.
Un surfactant est un matériau qui comprend à la fois une partie
hydrophobe non polaire et une partie hydrophile polaire, et qui est capable de
20 former une interface entre deux surfaces de différentes polarités. Le terme
surface est utilisé couramment pour les surfactants et peut être à la fois une
surface solide ou une surface liquide, ou une surface non solide et une
surface
liquide. Toutefois, tous les matériaux qui comprennent une partie polaire et
une partie non polaire ne sont pas des surfactants efficaces. Par exemple, la
25 partie non polaire doit être suffisamment grande pour être suffisamment
attachée à une surface solide non polaire. Le rapport de polarité entre la
partie
hydrophile et la partie hydrophobe doit également être approprié et optimisé
pour chaque application.
Les surfactants non ioniques sont généralement définis comme le produit
30 de la condensation de groupes oxyde d'alkylènes (hydrophiles) avec un
composé hydrophobe qui peut être aliphatique ou alkyle aromatique. Par
exemple, on peut citer les esters de polyoxyéthylène sorbitan, des éthoxylates
d'alcools gras, des produits issus de la condensation de l'éthylène oxyde et
du
produit de la réaction de l'oxyde de propylène et de l'éthylène diamine.
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IO
Les surfactants amphotériques sont généralement définis comme des
dérivés d'amines aliphatiques secondaires et tertiaires dans lesquels le
radical
aliphatique peut être linéaire ou ramifié, dont l'un des substituants
aliphatiques
possède 8 à environ 18 atomes de carbone, et dont l'un des substituants
aliphatiques comprend un groupe anionique soluble dans l'eau tel qu'un
groupement carboxylate, sulfonate, sulfate, phosphate, ou phosphonate. On
peut citer également les bétaines.
Les surfactants anioniques incluent typiquement les sels solubles dans
l'eau de sulfates d'alkyles comprenant 8 à 20 atomes de carbone dans le
IO radical alkyle (exemple : sulfate d'alkyle de sodium) et les sels solubles
dans
l'eau de monoglycerides sulfonës d'acides gras ayant 8 à 20 atomes de
carbone (exemple : le lauryl sulfate de sodium, les sulfonates de
monoglyceride de noix de coco, les sarcosinates tels que les lauroyl
sarcosinates, les taurates, les lauryl sulfoacétates, les lauroyl
isothionates, les
IS iaureth carboxylates, les dodécyl benzènesuifonates.
La demanderesse a démontré que le composé I faisait preuve d'une
grande efficacité, ce composé comportant au moins deux groupes
phosphoniques afin d'assurer la fixation sur ia surface à protéger, et au
moins
un groupe ammonium quaternaire avantageusement triméthyle.
20 En ce qui concerne le nombre de groupements phosphoniques, les
résultats sont bien meilleurs avec deux groupements phosphoniques qu'avec
un seul. II semblerait que la présence d'au moins deux groupes
phosphoniques permette d'avoir au moins deux points d'ancrage du composé I
sur la surface à protéger. En outre, l'augmentation de stabilité semble être
liée
25 à un paramètre stérique : la synergie de deux fonctions phosphonates
proches
apporte une meilleure stabilité au composé polyphosphonate et en particulier
au bisphosphonate due à l'unique atome X qui sépare les deux atomes de
phosphore.
La demanderesse a démontré que la présence d'un groupe ammonium
30 quaternaire améliore très nettement les résultats de fixation à la surface
à
protéger. L'explication de cette efficacité n'est pas évidente, il semblerait
que
la présence de cet ammonium quaternaire limite la charge globale du composé
I ce qui entraînerait une moindre répulsion de ce composé sur la surface, en
l'occurrence dentaire, à protéger, et donc une meilleure fixation de ce
35 composé sur le support.
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Le composë I peut également comporter avantageusement:
- deux groupes phosphoriques (pour une bonne fixation) et deux chaînes
latérales d'ammonium quaternaire (pour une moindre répulsion lors de la
fixation)
- ou bien deux groupes phosphoriques (pour une bonne fixation), une
chaîne d'ammonium quaternaire (pour une moindre répulsion lors de la
fixation), et une liaison avec un autre composé polyphosphonique I, les
composés I adjacents ayant alors tendance à former une couche répartie sur
la surface à protéger.
Le radical A et/ou B du composé I peut être un groupe aryle. Par le terme
groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs
cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou
fusionnés, substitués ou non. En particulier, les groupes aryles peuvent êfire
des groupes phényle.
Mais typiquement il n'y aura pas d'intérêt particulier à avoir plus de trois
atomes de carbone ou un radical phényle sur les substituants du composé I
afin de ne pas générer des interactions hydrophobes non souhaitées.
De préférence, A et/ou B représentent un groupe aikyle en C1-C3 ou un
groupe -O-(CH2)~- où n= 1 à 3, éventuellement substitué par un ou plusieurs
groupe hydroxyles.
La chaîne carbonée du composé I peut néanmoins
comporter typiquement jusqu'à six atomes de carbone ou hétéro-atomes. Afin
d'éviter de telles interactions hydrophobes, le composé I comporte
avantageusement des groupements hydrophiles entre les fonctionnalités
groupe phosphorique et la ou les fonctionnalités ammonium quaternaire de la
molécule.
Grâce à l'efficacité du composé I, une faible quantité dans la composition
d'hygiène buccale de ce composé suffit pour être efficace, d'où une économie
de composé.
Par ailleurs, il est entendu que l'invention concerne les isomères optiques
du composé polyphosphonate 1.
Les essais effectués ont dëmontré l'efficacité supérieure des composés
polyphosphonates I par rapport à d'autres composés en particulier les esters
diphosphoniques, les sulfonates, les phosphates, les carboxylates, les
diphosphates.
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Parmi les bisphosphonates, des résultats pariculièrement concluants ont
été obtenus avec le chlorure de 2,2-diphosphono-5-hydroxy-3-oxa-6-
hexyltriméthylammonium (TMADP) et l'acide 6-triméthylammoniohexyl-1,1-
bisphosphonique. Ce composé TMADP a été synthétisé en une seule étape
en utilisant l'acide hydroxyéthylidène bisphosphonique (HEDP), et le chlorure
de glycidyltriméthylammonium. La réaction a été effectuée dans le DMSO
conservé au préalable sur tamis moléculaire. Après dissolution de HEDP (2 g ;
14,5.10-3 mol) à 50°C dans 30 ml de DMSO, l'époxyde (2,2 g ; 14,5.10-3
mol)
est ajouté et fa température portée à 110°C pendant 24 heures. Le DMSO
est
ensuite évaporé sous pression réduite et le produit brut est repris dans un
minimum d'eau distillée. Le produit TMADP est alors chromatographié sur
résine échangeuse de cations (DOWEX 50WX8-20150 Mesh, H + form). La
colonne est éluée à l'eau distillée et le produit pur est recueilli entre pH =
3,0 et
3,5.
La demanderesse, soucieuse de réaliser un modèle expliquant la fixation
des composés polyphosphonates, a notamment démontré qu'une plaque
présentant des propriétës de fixation s'apparentant à une surface dentaire,
telle qu'une plaque inox, était efficacement recouverte et protégée contre la
fixation de protéines (contamination par les protéines inférieure à 10%), pour
une concentration de seulement 2,86x10 mol.l-1 de TMADP après 10 minutes
d'incubation de cette plaque avec TMAPD (contamination à environ 50% pour
une concentration d'environ 1,4x10 mol.l-1) . La quantité suffisante de
recouvrement de molécules TMADP sur ce modèle est de 4x103 molécules par
nm2 de surface de plaque.
Le composé I est intégré dans une composition pour hygiène buccale
par voie topique désignée composition dentifrice comprenânt typiquement
entre 0,01 et 20 %, avantageusement entre 0,05 et 5 %, et encore plus
avantageusement entre environ 0,1 et 2 % en poids de composé I. Par le
terme dentifrice, on entend une composition pour une application topique sur
les dents telle qu'une composition liquide (par exemple bain de bouche et de
rinçage) ou une pâte dentifrice (sous la forme de gel, de poudre ou de pâte).
La composition peut être appliquée sur les dents par diverses techniques
appropriées notamment le brossage, la teinture, la pulvérisation, le bain de
bouche. D'autres moyens d'application possibles sont connus de l'homme du
métier.
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Divers autres ingrédients peuvent être incorporés dans la
composition, tels que des agents prophylactiques, des agents de polissage,
d'autres surfactants, des arômes, des agents d'épaississement ou
d'humectation appropriés: II faut en outre s'assurer que ces agents
n'empêchent pas la fixation souhaitée des polyphosphonates sur les surfaces
dentaires.
Parmi les agents prophylactiques on peut citer des composés limitant les
caries tels que du fluorure de sodium, du fluorure de potassium, de
l'hydrofluorure d'hexylamine. Typiquement, ces agents prophylactiques sont
présents en quantités suffisantes pour fournir une concentration en ion
fluorure
de l'ordre de 0,5 à 2 % en poids de la composition dentifrice.
Parmi les agents de polissage on peut citer des résines (produit de
condensation de l'urée et du formaldéhyde), des particules de résines
polymérisées par chauffage (voir US 3 070 510), des xérogels de silice (US
3 538 230), des particules de silice précipitées, ie pyrophosphate de calcium,
le métaphosphate insoluble de sodium, l'alumine hydratée, l'orthophosphate
dicalcium, ces agents étant suffisamment peu abrasifs pour ne pas altérer de
manière non souhaitée la surface de la dent ou de ia dentine. Ces agents
peuvent représenter par exemple 5 à 95 % en poids de la composition
dentifrice.
Parmi les agents de gélification ou d'épaississement, on peut citer des
gommes naturelles, telle que la gomme arabique, la sodium carboxyle
cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, représentant généralement 0,5 à 10 % de
la composition du dentifrice en poids.
Lorsque la composition dentifrice est sous forme d'un liquide buccal elle
contient typiquement un alcool, un solubilisant, un agent de nettoyage non
abrasif, et lorsqu'elle est sous forme d'un gel elle comprend typiquement un
agent épaississant.
Parmi les humectants, on peut citer la glycérine, le sorbitol, le
polyéthylène glycol et d'autres alcools polyhydriques, ces humectants pouvant
représenter jusqu'à environ 35 % du poids de la composition dentifrice.
Typiquement la composition dentifrice peut comprendre une phase liquide
représentant 10 à 99% en poids et comprenant de l'eau et un humectant en
proportion variable.
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Parmi les arômes, on peut utiliser éventuellement associés les huiles de
menthe, le menthol, l'eugénol, l'orange, le citron, l'anis, la vanilline, le
thymol,
ces agents représentant généralement moins de 5 % en poids de la
composition dentifrice.
La composition peut comprendre en outre par exemple des agents
sucrants (saccharinate de sodium), des agents de blanchiment (dioxyde de
titane ou oxyde de zinc), des vitamines , d'autres agents anti-plaque ( sels
de
zinc, dont citrate de zinc, sels de cuivre, sels d'étain, sels de strontinum,
allantoïne, chlorhexidine), des agents antibactériens (triclosan : 2',4,4'-
trichloro-2-hydroxy-diphényl éther), des agents anti-calculs (pyrophosphates
de métal di et/ou tétra alcalins), des agents ajusteurs de pH, des agents
colorants, des agents anti-caries (caséine, urée, glycérophosphates de
calcium, fluorure de sodium, fluorophosphate de monosodium), des composés
antitaches (polymères de silicone), des agents asti-inflammatoires
(salicylanilides substitués), des agents désensibilisants (nitrate de
potassium,
citrate de potassïum). D'autres agents sont cités dans le brevet US 5 258 173.
Le pH de la composition dentifrice est typiquement compris entre 6 et 10.
Exemple de composition pour une pâte ou un gel dentifrice
- composé polyphosphonate I : 0,2 à 5%
- agent abrasif : 10% à 50%
- agent épaississant : 0,1% à 5%
- agent humectant : 10% à 55%
- agent arôme : 0,04% à 2%
- agent sucrant : 0,1 % à 3%
- agent colorant : 0,01 % à 0,5%
- eau : 2 à 45%.
Exemple de composition de gel non abrasif tel qu'un gel subgingival
- composé polyphosphonate I : 0,2 à 5%
- agent épaississant : 0,1 % à 20%
- agent humectant : 10% à 55%
- agent arôme : 0,04% à 2%
- agent sucrant : 0,1 % à 3%
- agent colorant : 0,01 % à 0,5%
CA 02482230 2004-10-12
WO 03/086412 PCT/FR03/01178
- eau : 2 à 45%.
Exemple de composition de bain de bouche
- composé polyphosphonate I : 0,2 à 5%
5 - agent humectant : 0 à 50%
- agent arôme : 0,04% à 2%
- agent sucrant : 0,1 % à 3%
- agent colorant : 0,01 % à 0,5%
- eau:45à95%
10 - ethanol : 0 à 25%
Une solution dentaire comprendra typiquement 90 à 99% d'eau. Une
composition de type chewing gum comprendra typiquement une gomme de
base (environ 50% à 99%), un agent arôme (environ 0,4% à 2%), un agent
15 sucrant (environ 0,01 % à 20%).
L'homme du métier incorporera de manière appropriée et sans effort
excessif différents agents tels que cela est décrit dans le brevet US 6 132
702.
Pour préparer une composition dentifrice on procède par exemple
comme suit : les humectants tels que la glycérine, le propylène glycol, sont
dispersés avec l'agent sucrant et l'eau dans un mélangeur, jusqu'à ce que le
mélange devienne un gel homogène. On ajoute alors un pigment, un ajusteur
de pH le cas échéant, un agent anti-caries. Ces ingrédients sont mélangés
jusqu'à obtenir une phase homogène, à laquelle on mélange alors un agent de
polissage. Le mélange est alors transféré dans un mélangeur à haute vitesse,
dans lequel un agent épaississant, un arôme, et le composé I sont mélangés,
sous pression réduite de 20 à 100 mm de Hg. Le produit obtenu est une pâte
semi-solide et extrudable.
La composition dentifrice est typiquement appliquée régulièrement,
chaque jour ou tous les deux ou trois jours, d'une à trois fois par jour, à un
pH
d'environ 5 à 9 ou 10, en général entre 5,5 et 8.
Synthèse de l'acide 6-triméthylammoniohexyl-'I,~- bisphosphoniaue
(CH3)3-N+-(CH2)s-COOH + H3P03 + PC13--~ (CHs)s-t'~+-(CH2)s-C(P03H2)20H
CA 02482230 2004-10-12
WO 03/086412 PCT/FR03/01178
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Mode opératoire
Dans un tricot, sont mélangés 1 équivalent d'acide 6-trimethylammonio
caproïque et 6 équivalents H3P03 Le mélange est chauffé à 85°C pendant
10
minutes. 3 équivalents de PCI3 sont ajoutés goutte à goutte et le mélange
agité pendant deux heures. Le produit obtenu est traité avec 4ml d'eau et
porté à reflux pendant 12 heures. Après passage sur charbon actif, le solvant
est évaporé sous vide et le produit de la réaction est repris dans un minimum
d'eau. Le produit désiré est obtenu après précipitation dans un excès
d'éthanol.
Rendement = 35%
RMN ~H 500MHz, d (ppm) : 3,27 m, CH2-N+ (2H) ; 3,05 s, (CH3)3N+ (9H); 1,91
m, CH2-C-P (2H) ; 1,77 m, CH2 (2H) ; 1,61 m, CH2 (2H) ; 1,36 m, CH2 (2H)
RMN 3~P 500MHz, d (ppm) : 19,44 ppm
Le composé obtenu peut étre utilisé dans des compositions selon la présente
invention.
