Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
1
COMPOSES A EFFET POTENTIALISATEUR DE L'ACTIVITE DE
L'ETHIONAMIDE ET LEURS APPLICATIONS
La présente Invention se rapporte à l'utilisation de composés
ayant un effet potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par
la voie
enzymatique de l'EthA pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir
et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la tuberculose et
la
lèpre, aux compositions pharmaceutiques les comprenant en association avec
un antibiotique activable par la voie de l'EthA, à des composés ayant un effet
potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par la voie
enzymatique
de l'EthA, aux compositions pharmaceutiques les comprenant et à leur
utilisation à titre de médicament, notamment de médicament destiné à
prévenir et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la
tuberculose et la lèpre.
La tuberculose tue 2 millions de personnes chaque année
dans le monde. L'épidémie de sida et l'émergence de souches multi
résistantes aux antibiotiques contribue à aggraver l'impact de cette maladie,
considérée par l'Organisation Mondiale de la Santé comme responsable d'une
épidémie mondiale de plus en plus dangereuse et comme une urgence
sanitaire au niveau planétaire. L'O.M.S. estime qu'entre 2000 et 2020, près
d'un milliard de personnes seront infectées par le bacille tuberculeux et que
200 millions d'entre elles développeront la maladie, ce qui pourrait entraîner
la
mort de 35 millions de personnes si aucune amélioration n'est apportée dans
le contrôle ou le traitement de cette infection.
Un nombre croissant de souches de Mycobacterium
tuberculosis est aujourd'hui caractérisé par une nnultirésistance aux
antibiotiques de première ligne que sont l'isoniazide (INH) et la rifampicine
(RIF). Ces antibiotiques présentent un indice thérapeutique élevé (l'indice
thérapeutique d'un principe actif est le rapport de la dose thérapeutique à la
dose toxique) et doivent alors être remplacés par des antibiotiques de
seconde ligne auxquels les souches ne sont pas résistantes mais qui ont le
désavantage de présenter un indice thérapeutique plus faible.
Parmi ces antibiotiques de seconde ligne, l'éthionamide
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(2-éthyl-thioisonicotinamide : ETH, Trescatyl ; CAS number 536-33-4) est
utilisé couramment en clinique depuis plus de 35 ans principalement dans le
traitement des tuberculoses pulmonaires et extrapulmonaires (Mycobacterium
tuberculosis), et de façon secondaire pour le traitement des infections à
mycobactéries atypiques (Mycobacterium kansasii) et de la lèpre
(Mycobacterium leprae). L'ETH est une prodrogue qui nécessite d'être activée
pour que son activité antibactérienne puisse s'exercer. L'activation de
l'éthionamide est réalisée par une enzyme mycobactérienne spécifique,
l'enzyme EthA, qui est une monooxygénase à flavine de type Baeyer-Villiger.
io' Dans sont état physiologique normal, la mycobactérie synthétise peu
d'enzyme EthA, ce qui limite l'activation de la prodrogue et se traduit par
une
faible sensibilité de la bactérie vis-à-vis de cet antibiotique. Récemment, le
mécanisme d'expression du gène codant pour l'EthA a été élucidé par Baulard
et al. (Baulard A. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275(36) 28326-28331) et
Engohang-Ndong et al. (Engohang-Ndong et al., Mol. Microbiology, 2004,
51(1), 175-188). L'expression du gène ethA est placée sous le contrôle d'un
gène adjacent; le gène ethR. Le gène ethR code pour une protéine EthR, qui
se fixe sur une séquence cible d'ADN en amont de la séquence du gène ethA.
En se fixant sur le promoteur du gène ethA, la protéine EthR agit comme un
répresseur transcriptionnel de ce gène. En inactivant génétiquement le gène
ethR, une hypersensibilité de la mycobactérie à l'éthionamide est observée
(Baulard et aL 2000, précité ; Engohang-Ndong et al., 2004, précité), due à la
non répression de la transcription de ethA.
L'ETH est un antibiotique connu pour inhiber fortement la
biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de la paroi
rnycobactérienne. Il a pour cible présumée l'enzyme énoyl-AcpM réductase
(InhA). Son administration à des doses thérapeutiquement efficaces, en
général 10 mg/kg/jour (Johnson et al., J. Pharm. Pharmacol., 1967, 19, 1-9)
entraîne cependant des effets secondaires indésirables tels que
hépatotoxicité, altérations psychiques (psychoses, anxiété, dépression), des
troubles intestinaux, des atteintes oculaires et auditives (Reynolds JEF et
al.,
1989, Martindale, the extra pharmacopoeia, 29th éd. London, The
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Pharmaceutical Press, 562-563). Son utilisation est cependant courante dans
les pays en développement pour le traitement des patients qui rechutent du
fait d'infections par des souches de M. tube rculosis résistantes aux
antibiotiques de première ligne, ou au traitement de patients présentant une
lèpre lépromateuse, en remplacement de la clofazimine.
Il existe donc un intérêt certain pour la mise au point d'une
solution technique permettant de diminuer le dosage de l'ETH, et par tant ses
effets secondaires indésirables, tout en conservant ou en améliorant son
efficacité thérapeutique.
i o Dans ce but, il a déjà été envisagé de potentialiser l'activité
de
l'ETH en l'associant à un composé particulier. Ainsi, la demande
internationale
WO 2005/047538 décrit un procédé pour identifier des inhibiteurs du
répresseur EthR, ainsi que des composés chimiques ayant cet effet. Cette
demande cite, à ce titre, différents composés parmi lesquels figure notamment
l'octanoate d'hexadécyle. L'activité de ce composé a également été étudiée
dans l'article de Frénois F. et al., Molecular Cell, 2004, 16, 301-307.
Cependant, compte tenu de la longueur de sa chaîne carbonée, l'octanoate
d'hexadécyle est un composé présentant une très faible biodisponibilité. Il
n'est d'ailleurs pas actif sur les mycobactéries vivantes.
En outre, la voie d'activation de prodrogues par EthA a
également été illustrée récemment pour le thiacétazone (Qian L, et al., Chem
Res. Toxicol. 2006, 19, 443-449), et indirectement pour l'isoxyl (DeBarber AE,
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9677-82). Tous composés
capables d'interférer avec la voie d'activation EthA devraient donc permettre
de potentialiser l'action de ces prodrogues.
Les Inventeurs se sont donnés pour but de pourvoir à des
composés plus faciles à formuler que l'octanoate d'hexadécyle et qui
pourraient être utilisés en combinaison avec l'ETH afin d'en potentialiser
l'activité. Ce type de médicament pourrait contenir, en plus des composés
faisant l'objet de la présente invention, des dosages moins importants d'ETH
tout en conservant une efficacité au moins équivalente à celle d'un
médicament ne renfermant que de l'ETH.
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Cet objectif est atteint par les composés de formule (I) qui
vont être décrits ci-après, et qui peuvent être utilisés pour la prévention
et/ou
le traitement des infections bactériennes, de préférence mycobactériennes_
La présente Invention a donc pour premier objet l'utilisation
d'au moins un composé de formule (I) suivante :
A-L-B (I)
dans laquelle :
- l'unité A est reliée à L par au moins une liaison covalente et
est choisie parmi les groupements de formule (11) suivante :
X2 ( NH ) X..-- (11)
, n
dans laquelle :
= la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente reliant X1 à L, ladite liaison faisant intervenir au moins un atome
de
carbone du groupement X1 et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du
groupement L,
= n est un nombre entier égal à 0 ou 1,
= lorsque n = 1, Xi représente un groupement choisi parmi
les chaînes alkyle en C2-05 ; étant entendu qu'un atome de carbone du
groupement X1 est engagé dans la liaison covalente reliant X1 à ¨NH-,
= lorsque n = 0, X1 représente un groupement cyclique
mono ou d'azoté choisi parmi la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine et
la
tetrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant X1 à X2
fait
intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X1 ;
= X2 est choisi parmi les groupements de formules (111a) à
(Mc) suivantes :
0
..".
Y7/e' Yll ve Y¨CI-12
I S
Il
X3 0
(111c)
(111a) (111b)
dans lesquelles :
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o la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente entre X2 et ¨NH- lorsque n = 1 ou entre X2 et X1 lorsque n = 0,
O X3 est 0 ou S,
o Y représente un groupe ¨(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel :
* p et m, indépendamment l'un de l'autre, sont des
nombres entiers égaux à 0 ou 1;
*Test choisi parmi 0, NH et CH2 ; et
* R1 est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical
alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2'
C4 ; alcène en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire ou
ramifié
en C2-C4 ; un groupement alkyl(C2-C4)carboxylique ; un groupement cyano ;
un cycle hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué
par un radical alkyle en C1-C4 ou par un pont méthylène ; un groupement
azido ; un groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique
éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un
atome d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
alkyloxy en C1-C4 et cyano ; ou un cycle triazole non substitué ou substitué,
en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi
parmi les groupements de formule (IV) suivante :
cH2
HN R2
,--S (IV)
0-11
11/ R3
o
dans laquelle :
* la flèche représente le point d'attachement du composé
de formule (IV) au cycle triazole par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode
et le fluor, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R2 et R3
sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy
ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par
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6
lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons,
ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(Ci-C4)amino
ou un radical trifluoroacétyle ;
- l'unité B est reliée à L par au moins une liaison covalente et
est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles
hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques monocycliques
contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, 0 et N, les cycles
hydrocarbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou
insaturés en C3-C7, le groupement benzothiazoly1 ; lesdits cycles et ledit
groupement pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs
substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle
linéaires
ou ramifiés en C1-C4, les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4, le
groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés
en C1-C4, les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4 et le
groupement amino substitué ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L représente un groupement assurant la liaison entre les
deux unités A et B et est choisi parmi les hétérocycles insaturés à cinq
chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S,
étant entendu que lorsque R1 représente un groupement
alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 et que p = 1, alors T est choisi parmi
NH
ou Cl-12 ;
pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention
et/ou au traitement des infections bactériennes, de préférence
mycobactérien nes.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation d'au
moins un composé de formule (I) suivante :
A-L-B (I)
dans laquelle :
- l'unité A est reliée à L par une liaison covalente et est choisie parmi les
groupements de formule (II) suivante :
(II)
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6a
dans laquelle :
= la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente reliant X1 à L, ladite liaison faisant intervenir au
moins un atome de carbone du groupement X1 et un atome
de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L,
= n est un nombre entier égal à 0 ou 1,
= lorsque n = 1, X1 représente un groupement choisi
parmi les chaînes alkyle en C2-05 ; étant entendu qu'un
atome de carbone du groupement X1 est engagé dans la
liaison covalente reliant X1 à ¨NH-,
= lorsque n = 0, Xi représente un groupement cyclique
mono ou diazoté choisi parmi la pipéridine, la pipérazine, la
pyrrolidine et la tetrahydropyridine, étant entendu que la
liaison covalente reliant Xi à X2 fait intervenir un atome
d'azote cyclique du groupement Xi ;
= X2 est choisi parmi les groupements de formules (111a)
à (111c) suivantes :
0
Y\ir Y¨cH2
0
(111c)
(
(111a) 111b)
dans lesquelles :
O la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente entre X2 et ¨NH- lorsque n = 1 ou entre X2 et Xi
lorsque n = 0,
O X3 est 0 ou S,
o Y représente un groupe ¨(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel :
* p et m, indépendamment l'un de l'autre, sont des nombres entiers égaux à 0
ou
I;
* T est choisi parmi 0, NH et CH2 ; et
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6b
,
,
* R1 est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou
ramifié en
C2-C4; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2-C4; alcène en C2-C4; alcyne en
C2-C4; un radical alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 ; un groupement
alkyl(C2-
C4)carboxylique ; un groupement cyano ; un cycle hydrocarboné insaturé ou
saturé en C3-C6 éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ou par
un pont méthylène ; un groupement azido ; un groupement benzyloxy ; un cycle
aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupement amino, alkyle
linéaire ou ramifié en C1-C4, alkyloxy en C1-C4 et cyano ; et un cycle
triazole non
substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou
par un
groupement choisi parmi les groupements de formule (IV) suivante :
t
CH2
1
HN 411, R2
(IV)
1 I R3
0
dans laquelle :
* la flèche représente le point d'attachement du groupement de formule (IV) au
cycle triazole par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un
atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R2
et
R3 sont adjacents, ils forment éventuellement un groupement méthylènedioxy
ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels
ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle
étant
éventuellement substitué par un radical dialkyl(C1-C4)amino ou un radical
trifluoroacétyle ;
- l'unité B est reliée à L par une liaison covalente et est choisie parmi les
cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés
polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques monocycliques contenant au
moins un hétéroatome choisi parmi S, 0 et N, les cycles hydrocarbonés saturés
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,
, 6c
ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7, et le
groupement benzothiazolyle; lesdits cycles et ledit groupement étant
éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les
atomes d'halogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les
radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4, le groupement
méthylènedioxy,
les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux
halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C.4 et le groupement amino
substitué
ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L est choisi parmi les cycles oxazole, oxadiazole, triazole, isoxazole,
imidazole,
thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole ;
étant entendu que lorsque R1 représente un groupement alkyloxy linéaire ou
ramifié en C2-C4 et que p = 1, alors T est NH ou CH2 ;
pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au
traitement
des infections bactériennes.
L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique
destinée à la prévention et/ou au traitement des infections bactériennes
caractérisée par le fait qu'elle comprend, en tant que principe actif, au
moins un
composé de formule (I) tel que défini dans l'invention, au moins un excipient
pharmaceutiquement acceptable et au moins un antibiotique activable par la
voie
enzymatique de l'EthA.
L'invention concerne également un produit contenant au moins un
composé de formule (I) tel que défini dans l'invention et au moins un
antibiotique
choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA,
pour
une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie
antituberculeuse, antilépromateuse ou antimycobactérienne générale.
L'invention concerne également un produit contenant au moins un
composé de formule (I) tel que défini dans l'invention et au moins un
antibiotique choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le
thiacétazone, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps
en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse, ou antimycobactérienne
générale.
CA 02656502 2015-06-08
6d
L'invention concerne aussi les composés de formule (I') suivante :
A'-L'-B' (I')
dans laquelle :
- l'unité A' est reliée à L' par une liaison covalente et est choisie parmi
les
groupements de formule (II') suivante :
X2 ( NH ) X'1¨ - (II')
n'
dans laquelle :
= la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente
reliant X'1 à L', ladite liaison faisant intervenir un atome de carbone du
groupement X'1 et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du
groupement L',
= n' est un nombre entier égal à 0 ou 1,
= lorsque n' = 1, X'1 représente un groupement choisi parmi les
chaînes alkyle en C2-05 ; étant entendu qu'un atome de carbone du
groupement X'1 est engagé dans la liaison covalente reliant X'1 à ¨NH-,
= lorsque n' = 0, X'1 représente la pipéridine, la pipérazine ou la
tétrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant X'1 à X'2
fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X'1 et que
lorsque X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine, alors la liaison entre
X'1 et L' est une liaison 1-->4 ;
= X'2 est choisi parmi les groupements de formules (Ill'a) et (111b)
suivantes :
0
Y......õ.....,....7i,õ
lx,3 S
Il
0
(Illa) (Ill'b)
'
dans lesquelles :
o la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente entre X'2 et ¨NH- lorsque n' = 1 ou entre X'2 et X'1 lorsque
n' = 0,
CA 02656502 2015-06-08
6e
o XI3 est 0 ou S,
o Y' représente un groupe ¨(T)p.-(CH2),-,,.-Rli dans lequel:
* p' et m', indépendamment l'un de l'autre, sont des nombres
entiers égaux à 0 ou 1 ;
* T' est choisi parmi NH et CH2 et
* R'1 est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical alkyle
linéaire ou ramifié en C2-C4 ; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ;
alcène
en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire en C2-C4 ; un
groupement alkyl(C2-C4)carboxylique ; un groupement cyano ; un cycle
hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué par un
radical alkyle en C1-C4 ou par un pont méthylène ; un groupement azido ; un
groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique
éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un
atome
d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, alkyloxy
en C1-C4 et cyano ; et un cycle triazole non substitué ou substitué, en
position 4,
par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les
groupements de formule (IV') suivante :
C, H2
HN 411) R'2
(IV)
C)11 R'3
o
dans laquelle :
* la flèche représente le point d'attachement du groupement de formule (IV')
au
cycle triazole par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un
atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R'2
et
R'3 sont adjacents, ils forment éventuellement un groupement méthylènedioxy
ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels
ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle
étant
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6f
éventuellement substitué par un radical dialkyl(C1-C4)amino ou un radical
trifluoroacétyle ;
- l'unité B' est reliée à L' par au moins une liaison covalente et est
choisie parmi
les groupements phényle, thiophène, furanyle, 2-amino-thiazole-5y1, pyridin-2-
yl,
4'-t-butylphényle, 4'-trifluorométhylphényle, 2',3'-
méthylènedioxyphényle,
4'-fluorophényle, 2'-méthy1-3'-chlorophényle, 5'-trifluorométhy1-2'-
fluorophényle,
3'-trifluorométhyloxy-phényle, 2',5'-difluorophényle,
2'-chlorophényle, 2'-
méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle;
- L' est choisi parmi les cycles oxazole, oxadiazole, triazole, isoxazole,
imidazole,
thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole.
L'invention concerne également les composés tels que définis dans
l'invention, pour une utilisation à titre de médicament pour la prévention
et/ou le
traitement des infections bactériennes.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique
comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé tel que défini
dans
l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon l'Invention, on entend par:
- cycle aromatique : tout composé cyclique plan avec des
liaisons pi conjuguées dans lequel chaque atome du cycle comporte une
orbitale p, lesdites orbitales p se recouvrant,
- cycle polyaromatique : tout composé cyclique résultant de la
fusion d'au moins deux cycles aromatiques tels que définis ci-dessus.
- par atome d'halogène : tout atome de brome, chlore, fluor et
idode.
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Lorsque n = 1 et que X1 représente une chaîne alkyle en
C2-05, celle-ci est de préférence choisie parmi les chaînes éthane, propane,
butane et pentane.
Lorsque X2 représente un groupement de formule (111a), celui-
ci est alors de préférence un groupement dans lequel X3 représente 0, Y
représente un groupe ¨(T)p-(CH2),-n-Ri dans lequel p = 0, m = 1 et R1
représente un groupement azido ou thiophényle substitué ou non par un ou
plusieurs atomes d'halogène.
Parmi les groupements de formule (II) ci-dessus, on peut citer
ceux dans lesquels :
- n = 1, X1 représente une chaîne alkyle en C2-05 et X2
représente un groupement de formule (111a) dans lequel, X3 représente 0 ou
S, Y est un groupe -(T)p-(CH2),,-Ri dans lequel p = 1 et T représente un
atome d'oxygène, m = 1 et R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié
en C2-Ca ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pyrrolidine et X2
représente un groupement de formule (111a) dans lequel X3 représente 0 ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 1 et T représente un atome
d'oxygène, m = 0 et R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en
C2-C4 ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine et X2
représente un groupement de formule (111a) dans lequel X3 représente 0 ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2),,-Ri dans lequel p = 0, m = 1 et R1 représente un
groupement azido, un groupement cyano ou un cycle hétéroaromatique, de
préférence le thiophéne ou le triazole ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine et X2
représente un groupement de formule (111a) dans lequel X3 représente 0 ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2),,-R1 dans lequel p = 0 ou 1 avec T = CH2, m = 1 et
R1 représente un cycle hydrocarboné saturé en C3-C7;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine et X2
représente un groupement de formule (111a) dans lequel X3 représente 0 ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2),õ-R1 dans lequel p = 0, m = 0 et R1 représente un
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8 ,
,
radical t-butyloxy ou un groupement benzyloxy ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine, et X2
représente un groupement de formule (111a) dans lequel X3 représente 0 ou S, Y
est un groupe ¨(T)p-(CH2)m-R1 dans lequel p = 0 ou 1, m = 1 et R1 représente
un
cycle triazole substitué par un groupement de formule (IV) dans lequel :
i) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène,
ii) R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un
atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la
fonction sulfonamide,
iii) R2 représente un groupement nitro en position ortho ou méta
par rapport à la fonction sulfonamide et R3, en position para de la fonction
sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
iv) R2 et R3, en positions ortho et méta, forment un cycle
benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ;
V) R2 et R3, en positions méta et para, forment un cycle
pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical
trifluoroacétyle.
Lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit
cycle est de préférence choisi parmi le phényle et le phényle substitué par un
ou
plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements choisis
parmi les groupements méthyle, t-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy,
méthyloxy, dibenzylamino, et méthylènedioxy.
Lorsque l'unité B est un hétérocycle, ledit cycle est de préférence
choisi parmi les cycles thiophène, furane, 2-pyridine, aminothiazole et
benzothiazole.
Lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné saturé, elle
représente de préférence un cyclopropane.
Selon l'invention, l'unité B est de préférence choisie parmi
les groupements phényle, thiophène, furanyle, 2 amino-(1-3)-thiazole-5y1,
2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle,
4'-t-butylphényle,
4'-trifluorométhylphényle, 2', 3'-méthylèned ioxyphényle,
4'-fluorophényle,
CA 02656502 2014-08-18
9
2'-méthy1-3'-chlorophényle, 2'-
trifluorométhy1-5'-fluorophényle,
2'-trifluorométhyloxy-phényle, 2',5'-difluorophényle, 2'-
chlorophényle,
2'-méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de
l'Invention, l'unité B est choisie parmi les groupements thiophène, phényle,
fluorophényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle et pyridin-2-yl.
Selon l'Invention, lorsque L représente un hétérocycle insaturé à
chaînons, il est de préférence choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole,
isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène,
pyrazole
et thiazole.
A titre de composés de formule (I) utilisés conformément à
l'Invention, on peut en particulier citer :
a) les composés répondant à la formule (I-a) suivante :
N \ /
\ __ (
/ (I-a)
B/ N3
dans laquelle l'unité B est choisie parmi les groupements de formules (B-1) à
(B-
21) suivantes :
H3C
CH3
0
1
H3C 001
s
(B-1) (B-2) (B-3)
Cl
00
CH3 1 1110.
1001
(B-4) (B-5) (B-6)
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e
F F
FF F
o .F op F
F
F (B-7) (B-8) (B-9)
A
=,..,..
(B-10) (B-11) (B-12) (B-13)
Cl OCH3
iale
s
s __ ,
(B-14) (B-15) (B-16)
5
,...
0 ________ / H C S
3 .0 S
(B-17) (B-18) (B-19)
A
NS
) ________________________________________________ /
0
H2N
(B-20) (B-21)
b) les composés répondant à la formule (l-b) suivante :
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11
o 0
e
(I-b)
\ ___________________________________________________ N3
s
dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (X1-1) à (X1-4)
suivantes :
cl-12
cH2
/CH3
H2C CI-13
CH2 H2C
(X1-1) (X1-2) (X1-3) (X1-4)
C) les composés répondant à la formule (l-c) suivante :
0
I (I-c)
N3
dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (X1-5) à
(X1-10) suivantes :
A
NV*e
(X1-5) (X1-6) (X1-7)
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12
A
(X1-8) (X1-9) (X1-1O)
d) les composés répondant à la formule (I-d) suivante :
(C H2)ci (I-d)
1
N3
o
dans laquelle :
- l'unité B est un groupement thiophène, phényle,
aminothiazolyle, benzothiazolyle ou pyridin-2-yl,
- L est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules (L-1) à
(L-25) suivantes :
7NN
N=N
Ne Ne NõN
\N //,1/4
Ç7\N
H
(L-1) (L-2) (L-3)
(L-4)
N/iN NS Nki
\S ____________________________
N ______________________________________________________________
(L-5) (L-6) (L-7) (L-8)
CA 02656502 2015-06-08
13
\ //
'/pi
ii ______________________________________________________________ \
(L-9) (L-10) (L-11)
(L-12)
\ V N S
\O
/ -\N
/iN (
0 /
0 _____________________________________________ /
N _____________________________________________________________
(L-13) (L-14) (L-15) (L-16)
N \ Niitµl yN
Niirq N,e
(L-17) (L-18) (L-19)
(L-20)
N-N., N-
N_\
(L-21) (L-22) (L-23) (L-24) et
N
... -
(1)
N-----j\1/4
(L-25)
- q est un nombre entier égal à 0 ou 1, et
- Z1 représente CH ou un atome d'azote, étant entendu que
lorsque Z1 représente CH, alors q = 0 ;
e) les composés répondant à la formule (l-e) suivante :
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14
1 > ON--__^ v (I-e)
N 2
\S
dans laquelle X2 est choisi parmi les groupements (X2-1) à
(X2-23) suivants :
//oH2
F
F 0
...)IA,
> / cj F
(X2-1) (X2-2) (X2-3)
0 0 0
I
(X2-4) (X2-6)
(X2-5)
OS 0
I L
0
i
el
(X2-7) (X2-8) 0,2_9)
s
i . \ / op
..,) 0
(X2_10) (x2-11) (X2-12)
H3C
'.7
N \ ._,..-CH3 0
(
CH3 -
NH =
'INy
(X2-13) (X2-14) (X2-15)
CA 02656502 2016-02-25
1 1
A` NH el
NH .,,NH
(X2-16) (X2-17) (X2-18)
0
% 0
S
N
(1 N
H1\1 =
'µ-----<--- N-----:---."- 0
0 N __
F
(X2-19)
F
F
0
% 0
N/S
H =
\ N
0
(X2-20) I
0
1 0
\ 0
7N
r = >V
(X2-21) (X2-22) (X2-23) .
Parmi les composés de formule (I-d) ci-dessus, ceux dans lesquels l'unité
B représente un groupement thiophényle sont particulièrement préférés.
A titre de composés de formule (I) conforme à l'Invention, on peut citer :
- la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone
(illustré par la formule (1-1) dans l'exemple 2 ci-après) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone
(composé 14) ;
- la 2-azido-144-(3-pyridin-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone
(composé 13) :
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16
- la 2-azido-1-{443-(3-chloro-2-méthyl-phény1)41,2,4]-oxadiazol-5-y11-
pipéridin-
1-y1}-éthanone (composé 6) ;
- la 2-azido-144-(3-pyridin-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone ;
- la
2-azido-1-{443-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény1)41,2 ,41oxad iazol-5-yli-
pipéridin-1-y1}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{443-(2,5-difluoro-phény1)41,2,41oxadiazol-5-yli-pipéridin-1-
y1}-
éthanone (composé 7) ;
- la 2-azido-1-{443-(2-méthoxy-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1J-
pipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 11);
- la 2-azido-1-
{443-(2-chloro-phény1)41 ,2,4]oxadiazol-5-y1]-pipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 10) ;
- la 2-azido-144-(3-phény141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-éthanone
(composé 4) ;
- la 2-azido-1-{443-(3-trifluorométhoxy-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1}-
pipéridin-
1-y1}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{443-(4-tert-butyl-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1]-
pipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 9) ;
- la 2-azido-1-{443-(4-trifluorométhyl-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-
pipéridin-1-
y1}-éthanone (composé 8) ;
- la 2-azido-144-(3-benzo[1,3]dioxo1-5-y14172,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (composé 12) ;
- la 2-azido-144-(3-furan-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone
(composé 2) ;
- la
2-azido-1-{443-(4-fluoro-phény1)-[1,2,4]oxadiazol-5-yli-pipérid in-1-y1}-
éthanone (composé 5) ;
- la 2-azido-144-(3-thiophèn-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone (composé 3) ;
- la 2-azido-144-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-y141, 2 ,4]oxad iazol-
5-y1)-
pipéridin-1-yli-éthanone (composé 15) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4Joxadiazol-5-y1)-piPéridin-1-y1]-
241,273]triazol-1-
yl-éthanone (illustré par la formule (1-2) dans l'exemple 3 ci-après) ;
- l'ester &butylique de
l'acide 4-(3-thiophèn-2-y1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)-
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pipéridine-1-carboxylique (illustré par la formule (1-3) dans l'exemple 1 ci-
après) ;
- l'ester t-butylique de
l'acide 4-(3-cyclopropy141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-
1 -carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 443-(3-chloro-2-méthyl-
phény1)41,274]oxadiazol-
5-y1J-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-
1-carboxylique ;
- l'ester &butylique de
l'acide 443-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény1)-
[1 ,2,4]oxad iazol-5-y1Fp ipérid ine-1 -carboxylique;
- l'ester &butylique de l'acide 443-(2,5-difluoro-phény1)41,2,41oxadiazol-5-
y1]-
pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester &butylique de l'acide 413-(2-méthoxy-phény1)41,2,4joxadiazol-5-y1]-
pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 443-(2-chloro-phény1)41,2,4joxadiazol-5-
y11-
pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1]-
pipéridine-1-
carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 443-(3-trifluorométhoxy-
phény1)41,2,4loxadiazol-
5-ylj-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester &butylique de l'acide 443-(4-ter-butyl-phény1)41,2,41oxadiazol-5-
yli-
pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 443-(4-trifluorométhyl-
phény1)41,2,41oxadiazol-5-
y1]-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-benzo[1,3]dioxo1-5-y141,2,4]oxadiazol-
5-y1)-
pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-furan-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-
carboxylique ;
- l'ester &butylique de l'acide 443-(4-fluoro-phény1)1172,4loxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1 -carboxylique ;
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- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 3-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 2-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pyrrolidine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide 443-(6-méthoxy-benzothiazol-2-y1)-
[1,2,4]oxadiazol-5-y11-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester t-butylique de l'acide [2-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-
éthyl]-
carbamique ;
- l'ester t-butylique de l'acide [3-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
propyli-
carbamique ;
- l'ester t-butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
buty1]-
carbamique ;
- l'ester t-butylique de l'acide [5-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
penty1]-
carbamique ;
- le 4-iodo-N-(1-{2-oxo-244-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-
y1Féthyl}-1H-1,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide (illustré par la
formule (1-4) dans l'exemple 4 ci-après) ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-
ylméthyl)-
pipérazine-1-carboxylique (illustré par la formule (1-5) dans l'exemple 5 ci-
après) ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-3-
ylméthyl)-
pipérazine-1-carboxylique (illustré par la formule (1-6) dans l'exemple 6 ci-
après) ;
- l'ester t-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-y1-4H41,2,41triazol-3-y1)-
pipéridine-1-carboxylique (illustré par la formule (1-7) dans l'exemple 7 ci-
après) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
211,2,3]triazol-1-
yl-éthanone de formule (1-8) suivante :
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19
\N e)
/
I
(1-8)
NN
- la 2-(2,2,2-trifluoro-acéty1)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic
acid (1-
{2-oxo-244-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-éthy1}-1 H-
[1 ,2 , 3]triazol-4-ylméthyl)-amide de formule (1-9) suivante :
II NH
IrkF
NNN 0
0
0-9)
- la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-piperazin-1-
y11-
éthanone de formule (1-10) suivante :
N3
0)\
N
N N
(1-10)
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-
pipérazin-1-y1]-2-
[1,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-11) suivante :
Nfl
o
N \ N
(1-11)
- la 2-azido-144-(5-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-
y1]-
éthanone de formule (1-12) suivante :
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N3
0)\
a\IN
0
(1-12)
- la 144-
(5-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-y1]-2-
[1,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-13) suivante :
Ni/ 3
0\
(1-13)
5 - la 2-
azido-144-(5-thiophèn-2-y1-4H41,2,4]triazol-3-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone de formule (1-14) suivante :
NN ______________ N3
N N __
0
S H
(1-14)
- la 144-(5-thiophèn-2-y1-4H41,2,4]triazol-3-y1)-pipéridin-1-y1]-
241,2,3]triazol-1-
yl-éthanone de formule (1-15) suivante :
çõyrLr.-N)
N N 0
H
10 (1-15)
- la 2-
azido-144-(3-thiophèn-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone de formule (1-16) suivante :
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PCT/FR2007/001138
21
sz
No
(1-16) 0
- la 144-(3-thiophèn-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
241,2,3]triazol-1-
yl-éthanone de formule (1-17) suivante;
No
\N=N
(1-17) 0
- la 2-azido-144-(3-furan-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-éthanone
de
formule (1-18) suivante :
N-0 N3
M V
0 0
(1-18)
- la
144-(3-furan-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-241,2,3]triazol-1-yl-
éthanone de formule (1-19) suivante :
N-0
M V
0 0
(1-19) 7
- l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141 ,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-
1-carboxylique ;
- la 2-phénoxy-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4Joxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yli-
éthanone (Composé 45) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-A-propan-1-one
(Composé 23) ;
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PCT/FR2007/001138
22
- la 3-cyclopenty1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
yli-
propan-1-one (Composé 34) ;
- la 3,3-dinnéthy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipériclin-1-
y11-
butan-1-one (Composé 26) ;
- la 2-thiophèn-2-y1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone (Composé 43) ;
- la 3-méthy1-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,274]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
butan-
1-one (Composé 24) ;
- la 4-méthy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
pentan-
1-one (Composé 25) ;
- la 2-bicyclo[2 .2.1 ihept-2-y1-144-(3-thiophèn-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1}-éthanone (Composé 40) ;
- la 2-cyclopropy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (Composé 33) ;
- la 3-cyclohexy1-144-(3-thiophèn-2-y14172,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yli-
propan-1-one (Composé 38) ;
- la 2-phény1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1)-
éthanone (composé 41) ;
- la 3-phény1-144-(3-thiophèn-2-y1-0,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1Fpropan-
1-one (Composé 42) ;
- la 2-cyclohexy1-144-(3-thiophèn-2-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone (Composé 37) ;
- la 2-cyclopent-2-ény1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-
y11-éthanone (Composé 36) ;
- la 2-(4-méthyl-cyclohexyl)-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipériclin-1-y11-éthanone (Composé 39) ;
- la 3-tert-butoxy-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
propan-1-one (composé 30) ;
- la 2-cyclopenty1-144-(3-thiophèn-2-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (Composé 35) ;
- la 4,4,4-thfluoro-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yli-
butan-1-one (Composé 27) ;
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- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yli-pent-4-èn-1-
one
(Composé 20) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y1-072,4}oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-pent-4-yn-1-
one
(Composé 21) ;
- la 3-oxo-
344-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
propionitrile (Composé 22) ;
- la 2-méthoxy-144-(3-thiophèn-2-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone (Composé 28) ;
- la 3-méthoxy-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
propan-1-one (Composé 29) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone
(Composé 17) ;
- l'acide 4-oxo-444-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1F
butyrique (Composé 31) ;
- l'acide 5-oxo-544-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
pentanoïque (Composé 32) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4ioxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-
carboxylique
phénylamide (Composé 48) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-
carbothioïque
phénylamide (Composé 49) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-
carboxylique
thiophèn-2-ylamide (Composé 50) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-
carbothioïque
cyclopropylamide (Composé 52) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-carboxylique
cyclopropylamide (Composé 51) ;
- le
1-phénylméthanesulfony1-4-(3-thiophèn-2-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine (Composé 53) ;
- la
1-(thiophène-3-su Ifony1)-4-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine ;
- la phény144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yli-
méthanone
(Composé 54) ;
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- la 2-thiophèn-3-y1-144-(3-thiophèn-2-y111,2,4jtriazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (Composé 60) ;
- la 1-{443-(5-bromo-thiophèn-2-y1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-pipéridin-1-y1}-2-
thiophen-2-yl-éthanone (composé 58) ;
- la 3-{443-(5-bromo-thiophen-2-y1)-[1,2,4]oxadiazol-5-y1j-piperidin-1-y11-3-
oxo-
propionitrile (composé 59) ;
- la
2-(2-amino-thiazol-4-y1)-114-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1]-éthanone ;
- la
1-{443-(2-amino-thiazol-5-y1)41,2,4]oxadiazol-5-y1]-pipéridin-1-y1}-2-
cyclopropyl-éthanone ;
- la 2-cyclopropy1-1-{443-(3-dibenzylamino-phény1)-[1,2,41oxadiazol-5-y11-
pipéridin-1-yll-éthanone (composé 57);
- la 2-(1H-tétrazol-5-y1)-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-
ylj-éthanone (composé 61) ;
- la 2-(2-chloro-phény1)-144-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-
1-
yll-éthanone (composé 62) ;
- la
2-(2,6-dichloro-phény1)-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1J-éthanone (composé 63) ; et
- la 2-pyridin-4-y1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (composé 64).
Les composés de formule (I) tels que défiis ci-dessus sont
particulièrement efficaces pour la prévention et/ou le traitement de la
tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.
Par conséquent, selon une forme de réalisation avantageuse
de l'invention, ledit médicament est destiné à la prévention et/ou au
traitement
de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.
Les composés de formule (I) utilisés conformément à
l'Invention présentent la propriété de potentialiser l'activité de
l'antibiotique
éthionamide vis-à-vis des souches de mycobactéries tout en étant beaucoup
plus faciles à formuler que l'octanoate d'hexadécyle.
Par conséquent, selon une forme de réalisation préférée de
l'Invention, lesdits composés de formule (I) sont utilisés pour la préparation
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d'un médicament comprenant en outre au moins un antibiotique choisi parmi
les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA.
Dans ce cas, ledit antibiotique est de préférence choisi parmi
l'éthionaniide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone.
5 Les
composés de formule (I) tels que définis ci-dessus
peuvent être incorporés dans une composition pharmaceutique destinée à la
prévention et/ou au traitement des infections à mycobactéries.
L'invention concerne donc également une composition
pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé
10 de formule (I) tel que défini précédemment, au moins un excipient
pharmaceutiquement acceptable et au moins un antibiotique activable par la
voie enzymatique de l'EthA.
Dans ce cas, l'antibiotique est de préférence choisi parmi
l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone.
15 Au sein
des compositions pharmaceutiques conformes à
l'Invention, le ou les composés de formule (I) sont de préférence utilisés en
une quantité permettant d'administrer des doses unitaires comprises entre
1 mg et 1 g environ.
Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à
20
l'Invention, le ou les antibiotiques activables par la voie enzymatique de
l'EthA
sont utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires
égales ou inférieures aux doses habituellement recommandées par l'OMS
(WHO, Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2003;
VVHO/CDS/TB2003.313.), les organisations sanitaires nationales ou non
25 gouvernementales, ou les laboratoires pharmaceutiques compétents.
Les composés de formule (I) utilisés conformément à
l'Invention présentent l'avantage de permettre une réduction de la dose
efficace de l'antibiotique utilisé par un facteur allant de 2 à 100. Dans le
cas
de l'association avec l'ETH, les composés de formule (I) utilisés
conformément à l'Invention permettent en particulier de réduire la dose
efficace par un facteur allant de 2 à 50.
Lorsque le composé de formule (I) est le composé de formule
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(1-3) ce facteur est d'environ 10 fois ; lorsqu'il est le composé de formule
(1-1),
ce facteur est compris entre 10 et 20 fois environ ; lorsqu'il est le composé
33,
ce facteur est d'environ 20 fois ; lorsqu'il est le composé 43, ce facteur est
d'environ 40 fois ; lorsqu'il est le composé 20, ce facteur est d'environ 20
fois
et lorsqu'il est le composé 22, ce facteur est d'environ 10 fois.
L'homme du métier choisira un ou plusieurs excipients
pharmaceutiquement acceptables en fonction de la voie d'administration de la
composition pharmaceutique.
Bien entendu, l'homme de l'art veillera à cette occasion à ce
io que le ou les excipients utilisés soient compatibles avec les propriétés
intrinsèques attachées à la composition conforme à la présente invention.
En outre, la forme du médicament ou de la composition
pharmaceutique (par exemple, une solution, une suspension, une émulsion,
des comprimés, des gélules, des suppositoires, etc...) dépendra de la voie
d'administration choisie.
Ainsi, au sens de la présente Invention, le médicament ou la
composition pharmaceutique peut être administré par n'importe quelle voie
appropriée, par exemple par la voie orale, anale, locale, systémique,
intraveineuse, intramusculaire ou mucosale, ou bien en utilisant un patch, ou
encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des
microparticules, des microcapsules, et analogues.
On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs
d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le
lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les
polyéthylèneglycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate
de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques,
les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs,
les
anti-oxydants, les agents mouillants, les anti-agglomérants, les dispersants,
les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations,
de solubilisation, etc....
Les techniques de formulation et d'administration des
médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la
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technique ici considérée, l'homme du métier pouvant notamment se référer à
l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition.
En outre, l'Invention concerne également des produits
contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie
précédemment et au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques
activables par la voie enzymatique de l'EthA, en particulier parmi l'ETH, le
prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone, comme produits de combinaison
pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie
antituberculeuse, antilépromateuse ou antimycobactérienne générale.
lo Certains composés de formule (I) telle que décrite ci-dessus
sont nouveaux en soi et constituent, à ce titre, un autre objet de
l'invention.
Ces composés répondent à la formule (I') suivante :
A'-L'-B' (r)
dans laquelle :
- l'unité A' est reliée à L' par au moins une liaison covalente et
est choisie parmi les groupements de formule (II') suivante :
X.2 _____________________________ NH ____________ (II')
In'
dans laquelle :
= la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente reliant X'1 à L', ladite liaison faisant intervenir au moins un
atome de
carbone du groupement X'1 et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du
groupement L',
= n' est un nombre entier égal à 0 ou 1,
= lorsque n' = 1, X'1 représente un groupement choisi parmi
les chaînes alkyle en C2-05 ; étant entendu qu'un atome de carbone du
groupement X'1 est engagé dans la liaison covalente reliant X'1 à ¨NH-,
= lorsque n' = 0, X'i représente la pipéridine, la pipérazine,
ou la tétrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant X'1 à
X'2
fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X'1 et que lorsque Xt-
i
représente la pipéridine ou la pipérazine, alors la liaison entre X'1 et L'
est une
liaison 1-+4;
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= X2 est choisi parmi les groupements de formules (Ill'a) et
(1111b) suivantes :
0
Y' \
0
'
(Ill'a) (tub)
dans lesquelles :
o la flèche indique le point d'attachement de la liaison
covalente entre X2 et ¨NH- lorsque n' = 1 ou entre X2 et X'1 lorsque n' = 0,
0 X3 est 0 ou S,
0 Y' représente un groupe ¨(T)p,-(CH2)n,,-R'i dans lequel :
* p' et m', indépendamment l'un de l'autre, sont des
io nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
* T' est choisi parmi 0, NH et CH2 ; et
* R'1 est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical
alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en
C2-C4 ; alcène en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire en
C2-C4 ; un groupement alkyl(C2-C4)carboxylique ; un groupement cyano ; un
cycle hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué par
un radical alkyle en C1-C4 ou par un pont méthylène ; un groupement azido ;
un groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique
éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un
atome d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
alkyloxy en C1-C4 et cyano ; ou un cycle triazole non substitué ou substitué,
en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi
parmi les composés de formule (IV') suivante :
C, H2
HN 41# R'2
(1\P)
R'3
0
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dans laquelle :
* la flèche représente le point d'attachement du composé
de formule (IV') à X'2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode
et le fluor, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R'2 et
R'3
sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy
ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par
lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons,
lo ledit
cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(C1-C4)amino
ou un radical trifluoroacétyle ;
- l'unité 6' est reliée à L' par au moins une liaison covalente et
est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles
hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques en C5
contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, 0 et N, la pyridin-2-yl, les
cycles hydrocarbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés
ou insaturés en C3-C7, le groupement benzothiazolyle ; lesdits cycles ou ledit
groupement pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs
substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle
linéaires
ou ramifiés en C1-C4, les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4, le
groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés
en C1-C4, les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4 et le
groupement amino substitué ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L' représente un groupement assurant la liaison entre les
deux unités A' et B' et est choisi parmi les hétérocycles insaturés à cinq
chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S;
étant entendu que lorsque R'1 représente un groupement
alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 et que p' = 1, alors T' est choisi parmi
NH
ou CH2.
Lorsque n' = 1 et que X1' représente une chaîne alkyle en
C2-05, celle-ci est de préférence choisie parmi les chaînes éthane, propane,
butane et pentane.
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Lorsque X2' représente un groupement de formule (Ill'a),
celui-ci est alors de préférence un groupement dans lequel X3' représente 0,
Y' représente un groupe ¨(T)p.-(CH2),,,,-R'i dans lequel p' = 0, m' = 1 et R'1
représente un groupement azido ou thiophényle substitué ou non par un ou
5 plusieurs atomes d'halogène.
Parmi les groupements de formule (II') ci-dessus, on peut citer
ceux dans lesquels :
- n' = 1, X'1 représente une chaîne alkyle en C2-05 et X'2
représente un groupement de formule (Ill'a) dans lequel, X'3 représente 0 ou
10 S, Y' est un groupe -(T')p.-(CH2)m-R'i dans lequel p' = 1 et T
représente un
atome d'oxygène, m' = 1 et R'1 représente un radical alkyle linéaire ou
ramifié
en C2-C4;
- n' = 0, X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine
substituée en 1,4 et X'2 représente un groupement de formule (Ill'a) dans
15 lequel X'3 représente 0 ou S, Y' est un groupe -(T)p,-(CH2)n-e-Rti dans
lequel p'
= 0, m' = 1 et R'1 représente un groupement azidoõ un groupement cyano ou
un cycle hétéroaromatique, de préférence le thiophène ou le triazole ;
- n' = 0, X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine
substituée en 1,4 et X'2 représente un groupement de formule (Ill'a) dans
20 lequel X'3 représente 0 ou S, Y' est un groupe -(-1.1)p.-(CH2)ny-Rti
dans lequel
p' = 1 et T' = CH2, m' = 1 et R'1 représente un cycle hydrocarboné saturé en
C3-C7 ;
- n' = 0, X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine
substituée en 1,4 et X'2 représente un groupement de formule (Ill'a) dans
25 lequel X'3 représente 0 ou S, Y' est un groupe -(T)p-(CH2),,,-R`i dans
lequel
p' = 0, m' = 0 et R'1 représente un groupement benzyloxy ;
- n' = 0, X'1 X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine
substituée en 1,4, et X'2 représente un groupement de formule (Ill'a) dans
lequel X'3 représente 0 ou S, Y' est un groupe ¨(T)p,-(CH2)m-R'i dans lequel
30 p' = 0 ou 1, m' = 1 et R'1 représente un cycle triazole substitué par un
composé de formule (IV') dans lequel :
I) R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène,
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31
ii) R'2 représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un
atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la
fonction sulfonamide,
iii) R'2 représente un groupement nitro en position ortho ou
méta par rapport à la fonction sulfonamide et R'3, en position para de la
fonction
sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
iv) R'2 et R'3, en positions ortho et méta, forment un cycle
benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ;
V) R'2 et R'3, en positions méta et para, forment un cycle
pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical
trifluoroacétyle.
Lorsque l'unité B' est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit
cycle est de préférence choisi parmi le phényle et le phényle substitué par un
ou
plusieurs atome d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi
les groupements méthyle, t-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy,
méthyloxy, dibenzylamino, et méthylènedioxy.
Lorsque l'unité B' est un hétérocycle, ledit cycle est de
préférence choisi parmi les cycles thiophène, furane, 2-pyridine,
aminothiazole et
benzothiazole.
Lorsque l'unité B' est un cycle hydrocarboné saturé, elle
représente de préférence un cyclopropane.
Selon l'Invention, l'unité B' est de préférence choisie parmi les
groupements phényle, thiophène, furanyle, 2-amino-(1-3)-thiazole-5y1, pyridin-
2-
yl, 4'-t-butylphényle, 4'-trifluorométhylphényle, 2',3'-méthylènedioxyphényle,
4'-fluorophényle, 21-méthy1-3'-chlorophényle, 2'-trifluorométhy1-5'-
fluorophényle,
2'-trifluorométhyloxy-phényle, 2',5'-difluorophényle,
2'-chlorophényle, 2'-
méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de
l'invention, l'unité B' est choisie parmi les groupements thiophène, phényle,
fluorophényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle et pyridin-2-yl.
Selon l'Invention, lorsque L' représente un hétérocycle
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insaturé à 5 chaînons, il est de préférence choisi parmi les cycles
oxadiazole,
triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane,
thiophène,
pyrazole et thiazole.
A titre de composés de formule (I') utilisés conformément à
l'Invention, on peut en particulier citer :
a) les composés répondant à la formule (l'-a) suivante :
0
> _________________________________ ( \N
(1'-a)
____________________________________________________ N3
dans laquelle l'unité B' est choisie parmi les groupements de formules (B'-1)
à
(B'-11) et (B'-14) à (B'-21) suivantes :
H3C
CH3
0
H3C
F
< gOl
0
(B'-1) (B'-2) (B'-3)
CI
CH3
(B'-4)(B'-5) (6'-6)
F
FF
F
gOl
0
F (3,-7)
(6'-8) (B'-9)
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Cl
erle
j
N
(B.-10) (B'-11) (B-14) (13.-15)
OCH3
ô (ye
0 / H3C
gb N
)---).-
S
0
(B'-17)
(B'-16) (B'-18)
A
H2N
(B'-19) (B'-20) (B'-21) ;
b) les composés répondant à la formule (l'-b) suivante :
0 0
I > _____________________________________ X1' NH ______________ (1'-b)
N \ __ N3
\S
dans laquelle X11 est choisi parmi les groupements de formules (X11-1) à
(X11-4) suivantes :
cH2
cH2
CR,
/Y .)
C1-12
I-12C CH3 CH2 " u 2`-' r.,/
(X1'-1) (X1'-2) (X1'-3) (X1'-4)
c) les composés répondant à la formule (l1-c) suivante :
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,
,
N0 0
1 > ________________________________________________ X1'-__ (I'-c)
N
N3
\ S
dans laquelle X'1 est choisi parmi les groupements de formules (Xi'-8) à (X1'-
10)
suivantes :
A t A
,N==,,
/:.--
(X1'-8) (X1'-9) (X1'-1 0)
d) les composés répondant à la formule (l'-d) suivante :
B' \
\ L'
I
(C \I-12) q (I'-d)
\ Zi
o
dans laquelle :
- l'unité B' est un groupement thiophène, phényle,
aminothiazolyle, benzothiazolyle ou pyridin-2-yle,
- L' est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules (L'-1) à
(L'-25) suivantes :
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\
=õ,yN/3\1 N \ vi\IN -- N=N
õe
õN % __ N/ ÇN)N
N \O ____ Ç
H
(L'-1) (I2-2) (I2-3) (L'-4)
\ _______________________ N
N
/ S
/ _______ N s
\
N,-,,, 7,N----, S N //
-/
-- N U\
(L'-5) (L'-6) (L'-7) (L'-8)
0
yz)
s /
(L'-9) (L-10) (L'-11) (L'-12)
\\n,,,
0 _______ 1
0 __________________________ I/ 0 __ 1
N ___________________________________________________________ U\
(L-13) (12-14) (L-15) (L'-16)
y
N
S S ____________ H NH __ /\
',..,
(L'-17) (L'-18) (L'-19) (L'-20)
t
N-1\1 N
N-N\
(U-21) (L'-22) (L'-23) (L'-24)
CA 02656502 2015-06-08
36
(1)
(12-25)
- q' est un nombre entier égal à 0 ou 1, et
- Z'l représente CH ou un atome d'azote, étant entendu que
lorsque Z'l représente CH, alors q' = 0 ;
e) les composés répondant à la formule (l'-e) suivante :
(I'-e)
X2'
S
dans laquelle X2' est choisi parmi les groupements (X21-1) à (Xi'-
23) suivants :
cH2
0
C/
(X2'-1) 0
(X2'-2) (X2'-3)
0 0 0
=
(x'2-4)(X2-5) (X2-6)
0
0
(x2.-7) (x2.-8) (X2'-9)
CA 02656502 2016-02-25
37
s
0 s' IDIj o>__N 10
Ae 0
(X2-10) (X2'-1 1) (X2'-12)
H3C
N \1_.¨CH3 0
0 \ CH3
-.01 ________________________________________________ <
N 0N
/
,4=7\N NH =
(X2-13) (X'2-14)
(X'2-15)
:i = 0 s' S
1 ) ________________________________________________ 1
NH /7NH õIeNH
(X2'-16)
(X2'-17) (X2'-18)
0
% 0
/7''.--'.-----EN
N
.I 0
0 F
(X2'-19) N __
F
F
0
%s()
/'' N/
--,,
.
H
% N
0
(X2'-20) I
0
I 0
0\ ill
/7
(X2'-21) (X2'-22) (X2'-23) .
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38
Parmi les composés de formule (1'-d) ci-dessus, ceux dans
lesquels l'unité B' représente un groupement thiophényle sont particulièrement
préférés.
A titre de composés de formule (I') conformes à l'Invention, on
peut citer :
- la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (illustré par la formule (1-1) dans l'exemple 2 ci-après) ;
- la 2-azido-144-(3-cyclopropy141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone
(composé 14) ;
- la 2-azido-144-(3-pyridin-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1}-
éthanone
(composé 13) :
- la 2-azido-1-{443-(3-chloro-2-méthyl-phény1)41,2,4]-oxadiazol-5-y1J-
pipéridin-
1-y1}-éthanone (composé 6) ;
- la
2-azido-1-{443-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény1)-[1,2,4]oxadiazol-5-y1]-
pipéridin-1-y1}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{443-(2,5-difluoro-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1Fpipéridin-1-
y1}-
éthanone (composé 7) ;
- la 2-azido-1-{443-(2-méthoxy-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-
y1Fpipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 11) ;
- la 2-azido-1-{443-(2-chloro-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1J-pipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 10) ;
- la 2-azido-144-(3-phény141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1}-éthanone
(composé 4) ;
- la 2-azido-1-{443-(3-trifluorométhoxy-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-
pipéridin-
1-y1}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{443-(4-tert-butyl-phény1)41,2,41oxadiazol-5-yll-
pipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 9) ;
- la 2-azido-1-{413-(4-trifluorométhyl-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-yli-
pipéridin-1-
y1}-éthanone (composé 8) ;
- la 2-azido-144-(3-benzo[1,3]dioxo1-5-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone (composé 12) ;
- la 2-azido-144-(3-furan-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1Féthanone
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(composé 2) ;
- la 2-azido-1-{443-(4-fluoro-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-
pipéridin-1-y1}-
éthanone (composé 5) ;
- la
2-azido-144-(3-thiophèn-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone (composé 3) ;
- la 2-azido-114-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-y141,2,4]oxadiazol-5-
y1)-
pipéridin-1-y1]-éthanone (composé 15) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
241,2,31triazol-1-
yl-éthanone (illustré par la formule (1-2) dans l'exemple 3 ci-après) ;
- le 4-iodo-N-(1-{2-oxo-244-(3-thiophèn-2-y141,2,41-oxadiazol-5-y1)-pipéridin-
1-
y11-éthyl}-1H-1,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide (illustré par la
formule (1-4) dans l'exemple 4 ci-après) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxad(azol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
241,2,3]triazol-1-
yl-éthanone de formule (1-8) suivante :
____________________________________________ \/N
s ( ___
0-8)
- la 2-(2,2,2-trifluoro-acéty1)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic
acid (1-
{2-oxo-244-(3-thiophèn-2-y141,274]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-éthy1}-1 H-
[1,2,3]triazol-4-ylméthyl)-amide de formule (1-9) suivante :
NN 0
0
(1-9)
- la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl)-piperazin-1-y1]-
éthanone de formule (1-10) suivante :
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N3
0)\
(I-10)
- la
2-azido-144-(5-thiophèn-2-y1-4H41,2,4]triazol-3-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone de formule (1-14) suivante :
/ _______________________________________________________ N3
N N __
0
____________________________ S 1-1
(1-14)
5 - la 144-(5-thiophèn-2-y1-4H-[1,2,4]triazol-3-y1)-pipéridin-1-y1]-
241,2,3]triazol-1-
yl-éthanone de formule (1-15) suivante :
N
N N 0
____________________________ S H
(1-15)
- la 2-azido-144-(3-thiophèn-3-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone de formule (1-16) suivante :
s
N N3
Ni \
o
(1-16)
10 0
- la 144-(3-thiophèn-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
241,2,31triazol-1-
yl-éthanone de formule (1-17) suivante :
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41
NNO
\
(1-17) N=N0
- la 2-azido-144-(3-furan-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone de
formule (1-18) suivante :
N-0
NR
\ _____________________________ 0 0
(1-18)
- la 144-(3-furan-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
241,2,31triazol-1-yl-
éthanone de formule (1-19) suivante :
N-0
NV NI, I
0 0
(1-19)
- l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-
carboxylique ;
lo - la 2-phénoxy-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4joxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone (Composé 45) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yll-propan-1-
one
(Composé 23) ;
- la 3-cyclopenty1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
propan-1-one (Composé 34) ;
- la 3,3-diméthy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1J-
butan-1-one (Composé 26) ;
- la 2-thiophèn-2-y1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone (Composé 43) ;
- la 3-méthy1-144-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-butan-
1-
one (Composé 24) ;
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42
- la 4-nnéthy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1j-
pentan-
1-one (Composé 25) ;
- la 2-bicyclo[2.2.1]hept-2-y1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-
5-y1)-
pipéridin-1-y1]-éthanone (Composé 40) ;
- la 2-cyclopropy1-144-(3-thiophèn-2-y141,274joxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1J-
éthanone (Composé 33) ;
- la 3-cyclohexy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1}-
propan-1-one (Composé 38) ;
- la 2-phény1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone
(composé 41) ;
- la 3-phény1-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-ylj-
propan-
1-one (Composé 42) ;
- la 2-cyclohexy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
yli-
éthanone (Composé 37) ;
- la 2-cyclopent-2-ény1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-éthanone (Composé 36) ;
- la 2-(4-méthyl-cyclohexyl)-144-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-
y1)-
pipéridin-1-y1]-éthanone (Composé 39) ;
- la 3-tert-butoxy-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
propan-1-one (composé 30) ;
- la 2-cyclopenty1-1-14-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (Composé 35) ;
- la 4,4,4-trifluoro-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
butan-1-one (Composé 27) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-pent-4-èn-1-
one
(Composé 20) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-pent-4-yn-
1-one
(Composé 21) ;
- la 3-oxo-344-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
propionitrile
(Composé 22) ;
- la 2-méthoxy-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-
1-y1J-
éthanone (Composé 28) ;
CA 02656502 2008-12-30
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43
- la 3-méthoxy-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-
1-y1]-
propan-1-one (Composé 29) ;
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
éthanone
(Composé 17) ;
- l'acide 4-oxo-444-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1F
butyrique (Composé 31) ;
-
l'acide 5-oxo-544-(3-thiophèn-2-y1-0,2,4joxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
pentandique (Composé 32) ;
- le
1-phénylméthanesulfony1-4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine (Composé 53) ;
- la
1-(thiophène-3-sulfony1)-4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridine ;
- la phény144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
méthanone
(Composé 54) ;
- la 1-{443-(5-bromo-thiophèn-2-y1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-pipéridin-1-y1}-2-
thiophen-2-yl-éthanone (composé 58) ;
- la 3-{443-(5-bromo-thiophen-2-y1)11,2,4]oxadiazol-5-yli-piperidin-1-y1}-3-
oxo-
propionitrile (composé 59) ;
- la 2-thiophèn-3-y1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]triazol-5-y1)-pipéridin-1-
yli-
éthanone (Composé 60) ;
- la
2-(2-amino-thiazol-4-y1)-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4joxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1j-éthanone ;
- la
1-{443-(2-amino-thiazol-5-y1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-pipéridin-1-y1}-2-
cyclopropyl-éthanone ;
- la 2-cyclopropy1-1-{443-(3-dibenzylamino-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-
pipéridin-1-y1}-éthanone ;
- la 2-(1H-tétrazol-5-y1)-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-
y1]-éthanone ;
- la 2-(2-chloro-phény1)-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-
yli-éthanone ;
- la
2-(2,6-dichloro-phény1)-114-(3-thiophèn-2-y141,2,4joxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y11-éthanone ; et
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PCT/FR2007/001138
44
- la 2-pyridin-4-y1-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
éthanone.
Les composés de formule (I') conformes à l'Invention peuvent
être facilement préparés, généralement en deux, trois ou quatre étapes, selon
des procédés de synthèse analogues aux procédés classiques bien connus
de l'homme du métier.
Ainsi les composés de formule (I') dans lesquels l'unité A'
représente un groupement de formule (II') dans lequel n' = 0, X1' représente
la
pipéridine et X2' représente un groupement de formule (Ill'a) dans lequel X3'
représente un atome d'oxygène, Y' représente un groupe ¨(1-1)p,-(CF12)m-Ki
dans lequel, p' = 0, m' = 1 et R'1 représente un groupement azido et dans
lesquels le groupement L' représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est
telle
que définie précédemment peuvent par exemple être préparés selon le
procédé représenté sur le schéma réactionnel A ci-après :
0 OH
0 Ny0
OH
Etape 1
Etape 2
NH2
(V)
H2N _
CI
0 0
CH3 0 0 (VII')
-çC
H3C H3
H3C/KCCHH33
/Etape 3
B' (VI')
CI
CI
N,y0
Etape 4
(r) Substitution nucléophile
(VIII)
NaN3
o
CI
SCHÉMA A
selon lequel, dans une première étape, on fait réagir, en solution dans un
CA 02656502 2008-12-30
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PCT/FR2007/001138
solvant organique, l'ester mono-tert-butyl-pipéridine-1,4-carboxylique avec un
composé de formule (V') dans laquelle B' a la même signification que celle
indiquée précédemment, en présence de tétrafluoroborate d'O-benzotriazole-
1-yl-N,N,AP,N'-tétraméthyluronium et d'hydrate d'hydroxy-benzotriazole pour
5 obtenir un composé de formule (VI') qui, dans une deuxième étape, est
déprotégé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de
formule (VII') qui, dans une troisième étape, est mis à réagir, dans un
solvant
organique en présence de chlorure de chloroacétyle et de triéthylamine, pour
finalement subir, dans une quatrième étape, une substitution nucléophile en
io présence d'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule (I')
attendu
(Poulain R.F. et al., Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1495-1498 et Evans M.D.
et al. Tetrahedron Letters, 2003, 44, 9337-9341).
Selon le procédé représenté sur le Schéma A, la première
étape est de préférence réalisée à une température comprise entre 100 et
15 120 C et le solvant organique est de préférence le diméthylformamide. Le
temps nécessaire à la réalisation de la première étape est généralement
compris entre 6 et 18 heures. La deuxième étape est de préférence réalisée à
température ambiante en utilisant l'éthanol comme solvant de réaction. Le
temps nécessaire à la réalisation de la deuxième étape est généralement
20 compris entre 3 et 6 heures.
Les composés de formule (I') dans lesquels l'unité A'
représente un groupement de formule (II') dans lequel n' = 1, X'1 représente
un des groupements de formules (X1'-1) à (X11-4) et X2' représente un
groupement de formule (Ill'a) dans lequel X3' est un atome d'oxygène, Y'
25 représente un groupe ¨(T)p,-(CH2),,.-R'i dans lequel p' = 0, m' = 1 et R'1
représente un groupement azido et dans lesquels le groupement L' représente
un cycle oxadiazole et l'unité B' est telle que définie précédemment peuvent
par exemple être préparés selon le procédé représenté sur le schéma
réactionnel B ci-après :
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46
B' B'
O 0H
N/OH
Etape 1
Etape 2
Xi' 0
NH B'NH2 X
X/' 1
(V) I
/
J L1
O o NH 113N+ CI _
7CH3
(IX') r'CH3
CH3 00 (XI')
CH3
CH3 Etape 3
B' (X') H3C
B' 0
NOCI
Etape 4
Substitution nucléophile
X'
(I') 11
NaN3
NH X '
NH (XII')
0
N3
Cl
SCHÉMA B
selon lequel les étapes 1 à 4 sont réalisées comme décrit précédemment pour
les étapes 1 à 4 du procédé représenté sur le schéma A ci-dessus en utilisant
comme composé de départ un composé de formule (IX') ci-dessus dans
lequel X1' est choisi parmi les groupements (X1'-1) à (X1'-4) tels que décrits
précédemment.
Les composés de formule (I') dans lesquels l'unité A'
représente un groupement de formule (II') pour lequel n'=0, X1' représente la
pipéridine et X2' représente un groupement de formule (Ill'a) dans lequel X3'
représente un atome d'oxygène, Y' représente un groupe ¨(1-1)p,-(CH2)m-R1l
dans lequel p' = 0, m' = 1 et R1' représente un groupement triazole substitué
par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les
composés de formule (IV') décrits ci-dessus et dans lesquels le groupement L'
représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est telle que définie
précédemment, peuvent par exemple être préparés selon le procédé
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représenté sur le schéma réactionnel C ci-après :
B' B'
0 0
"7.-3 (r)
H
(XIII')
o
o
(I N3'-a) NVN
N
SCHÉMA C
selon lequel on fait réagir, en solution dans l'acétonitrile, les composés de
formule (l'-a) dans laquelle B' a la même signification que celle indiquée
précédemment, en présence d'un composé de formule (XIIII) dans laquelle R1'
a la même signification que celle indiquée précédemment, en présence de
iodure de cuivre pour obtenir le composé de formule (r) attendu (Krasinski, A.
et al., J. Am. Chem. Soc, 2005; 127(18), 6686-6692).
io Les composés de formule (I') dans lesquels l'unité A'
représente un groupement de formule (II') pour lequel n' = 0, X1' représente
la
pipéridine et X2' représente un groupement de formule (Ill'a) dans lequel X3'
représente un atome d'oxygène, Y' représente un groupe ¨(T)p.-(CH2)m-R1I
dans lequel p' = 0, m' = 1 et R1' représente un groupement triazole et dans
lesquels le groupement L' représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est
telle
que définie précédemment peuvent par exemple être préparés selon le
procédé représenté sur le schéma réactionnel D ci-après :
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B B'
0
o
N1-1
(r)
(I.)
NON
NVNN
/H3C
SCHÉMA D
selon lequel, on fait réagir, en solution dans le tétrahydrofurane, les
composés
de formule (I') particuliers ci-dessus dans laquelle B' a la même
signification
que celle indiquée précédemment en présence de fluorure de
tétrabutylammonium pour obtenir le composé de formule (I') attendu.
Lorsque la synthèse est terminée, les composés de formule
(I') peuvent si nécessaire être purifiés selon les méthodes bien connues de
l'homme du métier.
Un autre objet de la présente Invention est également une
composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins
un composé de formule (I') tel que défini précédemment et au moins un
excipient pharmaceutiquement acceptable.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend
encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre,
qui
se réfère à des exemples de synthèse de composés de formule (I), à un
exemple de mise en évidence de l'effet potentialisateur de l'activité de l'ETH
par un composé de formule (I), ainsi qu'à la figure annexée qui représente la
photographie de trois boites de Pétri après ensemencement et culture de
mycobactéries M. tuberculosis sur gélose d'agar en fonction de la présence
ou non d'une dose d'ETH (2 ou 4 pg) associée ou non à 20 nmoles de
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49
composé de formule (1-3).
Il doit être bien entendu, toutefois que ces exemples sont
donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils
ne
constituent en aucune manière une limitation.
Brève description des dessins :
- la figure 1 représente la photographie de trois boîtes de Pétri
après ensemencement et culture de mycobactéries M. tuberculosis sur gélose
d'agar en fonction de la présence ou non d'une dose d'ETH (2 ou 4 pg) associée
ou non à 20 nmoles de composé de formule (1-3), et
- la figure 2 représente l'indice de croissance (unités
arbitraires) en fonction de la durée (en jours) de l'ETH à différentes
concentrations et du composé (1-1).
EXEMPLE I : Synthèse de l'ester &butylique de l'acide 4-(3-thiophen-2-
y1-1,2,4-oxadiazo1-5-y1)-pipéridine-1-carboxylique (Composé de formule
(1-3))
cH3
O ___________________________________________________ cH3
> ______________________________ (
cH3
(1-3)
1) Première Etape : Synthèse du N-Hydroxy-thiophene-2-carboxamidine
NH2 OH.HCI; Na0Et OH
N
cy, Et0H; reflux
NH2
S
Une solution d'éthylate de sodium (21 % en poids dans
l'éthanol, 64,9 ml, 0,174 mole, 1,1 éq.), de chlorhydrate d'hydroxylamine
(12,1 g, 0,174 mole, 1.1 éq.) et d'éthanol (100 ml) a été chauffée à reflux
pendant 30 minutes. Du thiophène-2-carbonitrile (18,8 g ; 0,172 mol ; 1 éq.) a
alors été ajouté et la solution a été continuellement chauffée à reflux
pendant
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49a
18 heures. On a effectué un suivi de la réaction par chromatographie sur
couche mince (CCM) (cyclohexane/pentane 50/50). La solution a été
évaporée sous pression réduite et le résidu obtenu trituré dans l'eau à pH =
7.
On a extrait ensuite la phase aqueuse, que l'on avait préalablement saturée
en NaCI, avec de l'éther éthylique (3 fois). Les phases organiques ont été
regroupées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour
donner une poudre blanche.
RMN du proton (DMSO-d6,45) : 9.60 (s, 1H), 7.36 (dd, J=4.8
Hz, J=0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=3.6 Hz, J=0.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=4.8 Hz,
J=3.6 Hz, 1H), 5.93 (brs, 2H).
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MS M/Z : 143 (M+ + 1).
2) Deuxième Etape : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophen-2-
y1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-carboxylique de formule (1-3)
N.0H
+ TBTU, HOBT N--() ____ o\(
CNH2
S
f=r-
oo
/iç
5 Dans un tube scellé 2,293 g (1 éq.) de l'ester mono-tert-butyl-
pipéridine-1,4-dicarboxylique, 3,210 g (1 éq.) de tétrafluoroborate d'O-
benzotriazol-1-yl-N,N,KA17-tétraméthyluronium (TBTU), 306,2 mg (0,2 éq.)
d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 8,56 ml (5 éq.)
d'éthyldiisopropyl-amine ont été additionnés dans 50 ml dirnéthylformamide
lo (DMF) et agités pendant 1 minute. 1,422 g (1 éq.) de N-Hydroxy-thiophène-
2-
carboxamidine ont alors été additionnés à la suspension. Le mélange
résultant a été agité à température ambiante pendant 1 heure, puis à 110 C
pendant 6 heures. Le DMF a alors été évaporé, puis le résidu a été purifié sur
gel de silice (90/10: Cyclohexane/Acétate d'éthyle). On a obtenu le composé
15 de formule (1-3) sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 40
A.
RMN du proton (DMSO-d6, ô) : 7.85 (dd, J=5.0 Hz, J=1.1 Hz,
1H), 7.77 (dd, J=3.8 Hz, J=1.1 Hz), 7.25 (dd, J=5.0 Hz, J=3.8 Hz, 1H), 3.90
(d,
J=13.3 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 2 .10 (dd, J=13.3 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 1.65 (m,
2H), 1.35 (s, 9H)
20 MS rn/z : 358 (M+ + Na)
Les composés suivants ont été synthétisés selon le même protocole que celui
décrit ci-dessus pour le composé de formule (l-3):
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- Ester t-butylique de l'acide 4-(3-cyclopropv141,2,4-1oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-
1-carboxylique :
Nï
H3C
cH3IN
H3C
MS rniz. : 294 (M+ + 1) et 238 (M+ -55)
- Ester t-butylique de l'acide 4(3-pyridin-2-y1-11 ,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-
1-carboxylique :
/
NyO
cH N
H3cõ,
H3C/ -0 0
MS rniZ : 331 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) 8.82 (dd, J= 4.9 Hz J= 1.2 Hz, 1H), 8.14
(dd, J = 7.8 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.8 Hz J = 7.8 Hz J = 1.8 Hz,
1H),
7.46 (ddd, J = 7.8 Hz J = 4.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1H),
2.98 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
20
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52
- Ester t-butylique de l'acide 443-(3-chloro-2-méthvl-phény1)41,2,41oxadiazol-
5-y1J-pipéridine-1-carboxylique :
cl
cH3
IWP
N-/Cs
H3C/CO
113117
H3C/ 0
MS rniZ 378 (M4 + 1) et 322 (M4 -55)
RMN 1H (CDCI3): 8 7.77 (dd, J = 7.9 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.50
(dd, J = 7.5 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.18
(m,
1H), 3.00 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
RMN 13C (CDCI3): 8 184_89, 180.66, 168.55, 154.64, 136.09,
131.51, 128.81, 128.27, 126.76, 79.92, 34.41, 29.15, 28.43, 18.10.
- Ester t-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-v141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-
1-carboxylique :
N /
Ny
CH N
H3C
H3C/0 0
MS rniZ 331 (M4 + 1) et 231 (M4 -99)
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- Ester t-butylique de l'acide 443-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény1)-
11,2,41oxadiazol-5-yli-pipéridine-1-carboxylique :
F F
CHN
F NNb
H3C/
MS MiZ 416 (M+ + 1) et 360 (M+ -55)
RMN 1H (CDCI3) : 6 8.37 (dd, J = 6.3 Hz J = 2.3 Hz, 1H), 7.78
(m, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (m, 2H),
2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : 6 182.47, 165.08, 162.32, 161.58, 155.61,
130.86, 129.50, 118.72, 80.94, 35_48, 30.14, 29.43.
- Ester t-butylique de l'acide 443-(2,5-difluoro-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y1J-
pipéridine-1-carboxylique :
FS
0
H3 CH311
-'7(0 0
H3C
MS miz : 366 (M+ + 1) et 310 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : 67.69 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.07 (m, 2H),
3.12 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
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- Ester t-butylique de l'acide 443-(2-méthoxy-phény1)41,2,41oxadiazol-5-v11-
pipéridine-1-carboxylique :
=
H3C-0
è(
cH N
H3C/0 0
MS MiZ 360 (Pr + 1) et 304 (M+ -55)
RMN 1H (DMSO) : 7.80 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.53
(td, J= 7.5 Hz J = 7.5 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.0 Hz,
1H),
7.08 (td, J = 7.5 Hz J = 7.5 Hz J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H),
2.95
(m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
- Ester t-butylique de l'acide 443-(2-chloro-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-y11-
pipéridine-1-carboxylique :
_N
CI \
NTO
C
cH N
H3C
MS MiZ 364 (M+ + 1) et 308 (M+ -55)
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- Ester t-butylique de l'acide 4-(3-phény1)41,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridine-1-
carboxylique :
_N
H3C, JCI1(
H3C
MS rn/Z : 330 (Pr + 1) et (M+ -55)
5 RMN 1H (CDCI3) : 8.07 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.82 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m,
2H), 1.48 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) 8 182.29, 169.24, 155.61, 132.15, 129.83,
128.40, 125.00, 80.82, 39.17, 30.17, 29.41.
lo
- Ester &butylique de l'acide 443-(3-trifluorométhoxy-phény1)41,2,4]oxadiazol-
5-V11-pipéridine-1-carboxylique :
F =
F20
0
cH3N
H3C.. _,L0
H3C
MS m/z : 414 (M+ + 1) et 358 (M+ -55)
15 RMN 1H (CDCI3) : 5 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45
(t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92
(m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
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- Ester t-butylique de l'acide 443-(4-ter-butyl-phény1)-(1,2,4]oxadiazol-5-yll-
pipéridine-1-carboxylique
H3C CH3
H3C
NyO
H3C ,C1.13:
H3C/
MS m/z : 386 (M+ + 1) et 330 (M+ -55)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H),
2.92
(m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
- Ester &butylique de l'acide 443-(4-trifluorométhyl-phény1)-11,2,41oxadiazol-
5-
io yll-pipéridine-1-carboxylique :
F
cH3N
H3C)Ç;#,(:)
H3C
MS m/z : 398 (M+ + 1) et 342 (M+ -55)
RMN 1H (CDCI3) : 8 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H),
1.47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : 6 182.87, 168.30, 155.63, 131.24, 128.80,
126.89, 80.93, 35.55, 30.14, 29.44.
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- Ester t-butylique de l'acide 4-(3-benzo[1,31dioxo1-5-y141,2,41oxadiazol-5-
y1)-
pipéridine-1-carboxylique :
Ko
0
N:3)
0--LO
H3C+CH3
CH3
MS M/Z : 374 (M+ + 1) et 318 (M+ -55)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.56 (dd, J= 8.3 Hz J= 1.5 Hz, 1H), 7.44
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (m, 2H),
3.07
(m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
RMN 130 (CDCI3) : 8 182.07, 155.63, 151.10, 124.91, 123.33,
121.66, 109.70, 109.64, 108.45, 102.59, 80.77, 35.48, 30.13, 29.43.
IO
- Ester t-butylique de l'acide 443-furan-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridine-
1-
carboxylique :
Oz /
NyO
1.43c cl-l!\1L
H3C)(
RMN 'H: 8=7,62 (dd, J=1,68 Hz, J=0,72 Hz ,1H), 7,14 (dd,
J=3,48 Hz, J=0,72 Hz, 1H), 6,57 (dd, J=3,48 Hz, J=1,77 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H),
3,15 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
MS m/z : 320 (M.+ + 1)
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- Ester &butylique de l'acide 4-1-3-(4-fluoro-phényl)41,2,4Joxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-carboxylique :
F,
ci-LN
H3CO
.,/
H3r0
MS rn/Z : 348 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 6 7.99 (dd, J = 8.8 Hz J = 3.6 Hz 2H), 7.10
(t, J = 8.8 Hz 2H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.06 (m, 2H),
1.87
(m, 2H), 1.42 (s, 9H).
- Ester &butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridine-1-carboxylique
NyO
cH N
3k
H3C
RMN 1H: (CDCI3): 5=7,6 (dd, J=1,8 Hz, J=0,9 Hz ,1H), 7,11
(dd, J=3,6 Hz, J=0,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=3,6 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H),
2,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
MS M/Z : 336 (M+ + 1)
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- Ester t-butylique de l'acide 3-13-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
bipéridine-1-carboxylique :
¨N,
Ny0
cl-13
0\1,0cH3
O CH3
RMN du proton (CDCI3, 6): 7,80 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H),
7,51 (m,1H), 7,20 (t, J=3,6Hz, 1H), 3,98 (d, J=13,2Hz, 1H) ; 3,02 (m, 1H),
2,26
(d, J=4,8Hz, 1H), 1,48 (s,9H)
MS rn/z : 336 (M+ + 1)
- Ester t-butylique de l'acide 243-thiophèn-2-y1-11,2,4]oxadiazol-5-y1)-
Io pyrrolidine-1-carboxylique :
1.4
0
cH3
RMN du proton (CDCI3, 6): 7.80 (m, 1H), 7,51 (m,1H), 7,20
(m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,33 (m, 2,26 (m, 1H), 1,48 (s,9H)
MS m/z : 322 (M+ + 1)
- Ester t-butylique de l'acide [243-thiophèn-2-v1-(1,2,41oxadiazol-5-y1)-
éthyli-
carbamique :
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
Ny0
CH3
HNO+CH3
0 CH3
RMN du proton (CDCI3, ô) : 7,72 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H),
7,44 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H) ; 7,09 (t, J=3,9Hz , 1H) ; 4,99 (brs,1H, NH) ;
3,59 (t, J=6Hz, 2H) ; 3,06 (t, J=6Hz, 2H) ; 1,37 (s, 9H)
5 MS M/Z 196 (M+ - 99)
- Ester &butylique de l'acide [3-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
propyll-
carbamique :
/
-Nµ
Ny0
iH CH3
N 0+CH3
0 CH3
10 RMN du proton (CDCI3, ô) : 7,70 (dd , J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H),
7,43 (dd, J=5,1HZ, J=1,2Hz, 1H), 7,08 (t, J=5,1Hz, 1H), 4,67 (brs,1H), 3,21
(t,
J=6,6Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
MS m/z : 210 (M+ - 99)
15 - Ester &butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
butyli-
carbamique :
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61
-57
N
CH3
HN 0+CH3
0 CH3
RMN du proton (DMSO-d6, ô) : 7,70 (m,1H); 7,43 (m,1H) ;
7,08 (m,1H) ; 4,53 (brs,1H,NH) ; 3,11 (m,2H); 2,09 (m,2H) ; 1,79 (m,2H) ; 1,56
(m,2H) ; 1,35 (s, 9H).
MS m/z : 224 (M+ - 99)
- Ester t-butylictue de l'acide [5-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
benty1J-
carbamique
'sr /
N 0
CH3
KIlLOCH3
I
0 CH3
RMN du proton (DMSO-d6, ô) : 7,42 (m,1H) ; 7,08 (m,1H) ;
4,48 (brs,1H,NH) ; 3,06 (m,2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 1,82 (m,2H) ; 1,48 (m, 4H) ;
1,36(s, 9H).
MS m/z : 238 (M+ - 99)
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- Ester &butylique de l'acide 44346-Méthoxy-benzothiazol-2-y1)-
11,2,41oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1-carboxylique :
H3c
s
CH3
Ir >KCH3
0 H3C
MS : r11/Z 417 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 3 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 211), 3.90 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.97 (m,
2H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 182.62, 164.49, 159.17, 154.59, 148.07,
145.28, 137.14, 125.36, 117.03, 103.64, 79.94, 55.86, 42.96, 34.72, 29.08,
lo 28.43.
EXEMPLE 2 : Synthèse de la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-y1-
11,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1-1-éthanone (composé (1-1))
/
N
S
(1-1) N3
1) Première étape : Synthèse du chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-v1-
11,2,4]oxadiazol-5-yll-pipéridinium
NyO
HCI
Et0H
N -
H2
H3C CI/
H3[.0 0
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Dans un ballon de 250 ml, on a introduit 11 g d'ester tert-
butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-
carboxylique (32,8 mmoles) que l'on a solubilisé avec 66 ml d'éthanol absolu.
Une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4N) (10 ml) a alors été
ajoutée. Le milieu réactionnel a été chauffé à 50 C pendant 2 heures. La
solution a alors été refroidie et 100 ml d'éther diéthylique ont été ajoutés.
Le
produit a alors été filtré. On a obtenu 9,56 g d'une poudre beige.
RMN du proton (DMSO-d6, è): 2,00 (qd, J=11,5 Hz, J=3,0
Hz, 2H) ; 2,25 (dd, J=11,5 Hz, J=3,0 Hz, 2H), 3,10 (q, J=10,2 Hz, 2H), 3,30
(d,
lo J=11 HZ, 2H), 3,50 (m, 1H), 7,26 (dd, J=5,0 Hz, 3,70 Hz), 7,78 (dd,
J=3,5 Hz,
J=1,1 Hz), 7,85 (dd, J=5,0 Hz, J=1,2 Hz).
MS m/z : 236 (M+ + 1)
2) Deuxième étape : Synthèse de la 2-chloro-144-(3-thiophèn-2-y1-
11,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-éthanone
'sr / -/s".
NyO Ny0
Cl-Et 3N
3
C
N -
H2 Cl
Cl
168 mg (1 éq) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium obtenu à l'étape 1) ci-dessus et 220 pl
(3,1
éq.) de triéthylamine ont été mis en solution dans 1m1 de dichlorométhane et
agités à une température de -15 C. A la suspension résultante, on a
additionné goutte à goutte une solution de chlorure de chloroacétyle (40 pl,
1éq) dans 1 ml de dichlorométhane (CH2Cl2). Le mélange résultant a été agité
à température ambiante pendant 2 heures. On a alors additionné 20 ml de
dichlorométhane, puis la phase organique résultante a été lavée par 3 fois 15
ml d'acide chlorhydrique à 5% puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On
a obtenu la 2-chloro-144-(3-thiophen-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1F
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éthanone sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 95 %.
RMN du proton (CDCI3, O) : 2,00 (m, 2H) ; 2,19 (m, 2H) ; 3,08
(m, 1H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,12 (s, 2H, CH2) ; 4,45 (m, 1H) ;
7,17
(dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J =
3,0 Hz,
1H).
MS m/z : 312 (M+ + 1)
3) Troisième étape : Synthèse de la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-yl-
11 ,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1j-éthanone
CNr, CNr.
NaN3 N3
I ______________
N ( ________________ \N __
_______________________ ( Ci _________ > I N\> CN ___ (
N-0 ,
Dans un schlenck sous argon la 312 mg (1 éq.) de la 2-chloro-
144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-éthanone obtenue
ci-dessus à la deuxième étape ont été mis en solution dans 1 ml de
diméthylformamide (DMF). On a ensuite ajouté 91 mg (1,4 éq.) d'azoture de
sodium. La suspension résultante a alors été agitée à température ambiante
pendant 18 heures. Le DMF a ensuite été évaporé sous pression réduite, le
résidu a été repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique
résultante a été lavée par 20 ml d'une solution de KHSO4 (0,1 N), 20 ml d'une
solution de NaHCO3 saturée puis par 2 fois 20 ml de saumure. La phase
organique a alors été séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée sous pression
réduite. On a obtenu la 2-azido-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1]-éthanone sous la forme d'un solide translucide avec un
rendement de 80 %.
RMN du proton (DMSO-d6, O) : 1,95 (m, 2H) ; 2,20 (m, 2H) ;
3,06 (m, 1H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ;
7,14
(dd, J = 5,0 Hz, J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 3,0
Hz,
1H).
MS m/z 319 (M+ + 1)
Les composés suivants ont été synthétisés selon le même
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protocole que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (1-1) :
- 2-azido-144-(3-cyclopropy111,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-v11-
éthanone
.(Composé 14) :
AY¨N,o
Nc(
N3
5 MS MiZ 277 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 8 4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (m, 1H),
3.13 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.86 (ni, 1H), 1_06 (m, 5H).
- 2-azido-144-(3-pyridin-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-v1)-
éthanone
Io (Composé 13) :
0
N3
MS MiZ 314 (M+ + 1)
- 2-azido-1-{443-(3-chloro-2-méthyl-pheny1)41,2,41oxadiazol-5-yli-pipéridin-1-
y1}-éthanone (Composé 6):
cl
CH3
15 N3 .,,L()
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MS rniz : 361 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 57.77 (dd, J = 7.9 Hz J- 1.4 Hz, 1H), 7.49
(dd, J = 7.9 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.98
(s,
2H), 3.77 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (m, 2H),
1.97
(m, 2H).
- 2-azido-114-(3-pyridin-3-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-éthanone :
NyO
C
N30
MS miz : 314 (M+ + 1)
lo
- 2-azido-1-{443-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény1)41,2,41oxadiazol-5-y1]-
pipéridin-l-y1}-éthanone :
F F
F F
Nx
t\r-
N3 0
MS rniZ : 399 (M+ + 1)
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- 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-phény1)41,2,41oxadiazol-5-yll-pipéndin-1-y1}-
éthanone (Composé 7) :
F
_1\1
0
N3 7-C)
MS M/Z : 349 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.79 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m,
1H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-azido-1-{443-(2-méthoxy-phény1)41,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-1-v1}-
éthanone ( Composé 11) :
41,
H3c-0 ¨N\
Nyce
cIl
N3
MS M/Z : 343 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.96 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 7.46
(ddd, J = 9.3 Hz J = 7.5 Hz J = 1.9 Hz 1H), 7.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.95
(s,
2H), 3.73 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), t95 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13): 8 179.22, 166.77, 165.57, 158.09, 132.44,
131.30, 120.70, 115.60, 111.69, 55.99, 50.80, 44.20, 41.20, 33.89, 29.45,
28.82.
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- 2-azido-1-{443-(2-chloro-phény1)-[1,2,4]oxadiazol-5-v11-pipéridin-1-
yll-
éthanone (Composé 10) :
41,
¨N
CI
N,0
N3 -Lc)
MS rniZ 347 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.88 (dd, J = 7.4 Hz J = 2.2 Hz, 1H), 7.51
(dd, J = 7.4 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.4 Hz J = 7.4 Hz J = 2.2 Hz,
1H),
7.36 (dd, J = 7.4 Hz J = 7.4 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.96 (s, 2H),
3.73 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
Io - 2-
azido-114-(3-phény141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yll-éthanone
(Composé 4) :
N3
MS rniZ 313 (M+ + 1)
- 2-azido-1-{443-(3-trifluorométhoxy-phény1)11,2,41oxadiazol-5-y11-pipéridin-1-
v1}-éthanone :
CA 02656502 2008-12-30
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69
F,j
0Nj_NI
0
MS Miz : 397 (M+ + 1)
- 2-azido-1-{413-(4-tert-butyl-phény1)41,2,41oxadiazol-5-v11-pipéridin-1-v1}-
éthanone (Composé 9) :
H3C CH3
H3C
Ny
C
N3L
0
MS m/z : 369 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 1H),
2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 181.00, 165.72, 154.92, 127.37, 126.70,
126.02, 123.90, 50.98, 44.37, 41.36, 35.14, 34.19, 31.33, 29.63, 28.96.
- 2-azido-1-{443-(4-trifluoronnéthyl-phény1)41,2,41oxadiazol-5-y1}-pipéridin-1-
y1}-éthanone (Composé 8) :
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
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FF
_N
N3
MS MiZ 381 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) 8 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 1H),
5 222 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
- 2-azido-114-(3-benzo[1,31dioxo1-5-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone (Composé 12) :
Ko 110
0 _N
N3
MS rn/Z 357 (M+ + 1)
10 RMN 1H (CDCI3) :67.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.89
(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (m, 1H),
3.26
(m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.95 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 180.24, 167.97, 165.61, 150.21, 148.15,
122.37, 120.44, 108.67, 107.41, 101.64, 50.93, 44.27, 41.24, 33.99, 29.45,
15 28.80.
2-azido-144-(3-furan-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-éthanone
(Composé 2) :
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
71
/
-N\
Ny0
MS miz : 303 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.61 (dd, J= 1.8 Hz J= 0.6 Hz, 1H), 7.12
(dd, J = 3.3 Hz J = 0.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.3 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 4.45
(m,
1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2A8 (m, 2H), 1.95
(m, 2H).
- 2-azido-1-{4-13-(4-fluoro-phény1)41,2,4]oxadiazol-5-yli-pipéridin-1-y1}-
éthanone (Composé 5) :
F
_N
N3
0
MS M/Z 331 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 5 8.07 (dd, J = 8.8 Hz J = 5.0 Hz, 2H), 7.17
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.29 (m, 2H),
3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-azido-114-(3-thiophèn-3-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-v11-éthanone
(Composé 3) :
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
72
Ny0
N3c)
MS m/z : 319 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : 6 8.05 (dd, J = 3.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.63
(dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1 Hz J= 3.0 Hz, 1H), 4.46 (m,
1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.21 (m, 2H),
1.98
(m, 2H).
- 2-azido-144-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl-{1,2,4joxadiazol-5-y1)-pipéridin-
1-yli-éthanone (Composé 15) :
N-0
Ny 0
= S
1-13C-0 N3
RMN 1H (CDCI3) : 6 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0 Hz J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 2H),
3.88
(s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.26 (m, 2H),
2.00 (m, 2H).
EXEMPLE 3 : Synthèse de la 144-(3-thiophèn-2-y1-11,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y11-241,2,31triazol-1-yl-éthanone (Composé (1-2))
0 0
(1-2)
N
\,N
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861 PCT/FR2007/001138
73
1) Première étape : Synthèse de la 144-(3-thiophèn-2-v141,2,41oxadiazol-5-
y1)-pipéridin-1-y1]-2-(4-triméthylsilany141,2,3]triazol-1-v1)-éthanone
LN \N_(--N3
woi= / 0 Cul
N_c; ___________________________________________________________ 41
Dans un schlenck sous argon 159 mg (1 éq.) de la 2-azido-1-
[4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-éthanone telle
qu'obtenue ci-dessus à l'exemple 2, 16 mg (0,1 éq) d'iodure de cuivre et 52 pl
(2,2 éq.) d'éthynyltriméthylsilane ont été mis en solution dans 2 ml
d'acétonitrile. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 48
heures. L'acétonitrile a été évaporé puis le résidu purifié sur gel de silice
113 (80/20: Acétate d'éthyle/Cyclohexane). On a obtenu la 144-(3-
thiophen-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-2-(4-triméthylsilany141,2,31triazol-1-
y1)-
éthanone sous la forme d'un solide verdâtre avec un rendement de 41 %.
RMN du proton (DMSO-d6, O) : 0,50 (s, 9H) ; 1,98 (m, 2H) ;
2,21 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,19 (ni, 1H) ;
4,41
(m, 1H,) ; 5,84 (s, 2H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J
= 5,0
Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 1H)
MS m/z : 417 (M+ + 1)
2) Deuxième étape : Synthèse de 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1]-211,2,3]triazol-1-yl-éthanone
TBAF
________________ N-C
0 __
Dans un tube scellé 38 mg ( 1 éq.) de la 144-(3-thiophèn-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-2-(4-triméthylsilany141,2,31triazol-1-
y1)-
éthanone obtenue ci-dessus à l'étape précédente et 100 pl (1,05 éq.) de
fluorure de tetrabutylammonium ont été mis en solution dans 0,9 ml de THF
puis portés au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante,
le THF a été évaporé puis le résidu purifié sur gel de silice (90/10:
CH2C12/Méthanol). On a obtenu la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1]-241,2,31triazol-1-yl-éthanone sous la forme d'un solide jaune
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clair avec un rendement de 48 %.
RMN du proton (CDCI3, 6): 1,94 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,11
(m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,41 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,41 (m, 1H) ; 5,36 (s,
2H) ; 7,16 (dd, J = 5,0 Hz, J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78
(d,
J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 2H).
MS m/z : 417 (M+ + 1)
EXEMPLE 4: Synthèse du 4-iodo-N-(142-oxo-244-(3-thiophèn-2-y1-1,2,4-
oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yl1-éthylMH-1,2,3-triazol-4-ylméthyl)-
benzènesulfonamide (Composé (1-4))
fi>\N-CN3
_____________ / 0 ,Ns
Ce
N ( __ )N--(-1\1
ei I
CH CN HN,
10 LA 18h
er-5
0
(1-4)
Dans un wheaton de 1 ml, 19 mg (59 pmoles) de la 2-azido-1-
[4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-éthanone (composé de
formule (1-1)) telle que préparée ci-dessus à l'exemple 2 et 19 mg (59 pmoles)
15 de l'alcyne ont été solubilisés dans 200 pl d'acétonitrile. On a ensuite
ajouté à
la solution 2 mg (5 %mol) de iodure de cuivre, solubilisés dans 200 pl
d'acétonitrile. Le milieu réactionnel a été mis sous agitation à température
ambiante pendant 18 heures. 21 mg du produit (1-4) attendu ont été obtenus.
RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1,76 (m, 1H, H pipéridine) ; 2,04
(Ill, 1H, H pipéridine) ; 2,21 (m, 2H, H pipéridine) ; 3,00 (m, 1H, H
pipéridine); 3,48 (m, 1H,
Hpipéridine); 3,51 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,14 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,24 (s,
2H) ; 4,42
(m, 1H, H pipéridine) ; 5,60 (m, 2H, CH2) ; 7,33 (m, 1H, Fithiophène) ; 7,70
(m, 2H,
HAr) ; 7,87 (m, 1H, Hthiophène) ; 7,94 (m, 2H, Hthiophène; H / 8,09 (m, 2H,
triazole.
HAr) ; 8,20 (brs, 1H, NH).
RMN 13C (75 MHz, DMF-d7): 30,00 (Cpipéridine) ; 30,05
(Cpipéridine) ; 33,84 (Cpipéridine) 38,71 (CH2) ; 41,00 (Cpipéridine) ;
43,81(Cpipéridine) ;
50,89 (CH2) ; 99,66 (CAr) ; 125,14 (CHtriazoe) 128,12 ; 128,52 (CHthiophène) ;
l
128,67 (2xCHAr) ; 129,91 (CHoxadiazole) ; 130,45 (CHthiophène) ; 138,44
(2xCHAr) ;
140,80 (CAr) ; 143,51 ; 164,17 (Cthiophène) ; 164,39 (Cttiozoie) ; 182,00.
MS m/z : 640 (M+ + 1)
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Le composé suivant a été synthétisé selon le même protocole
que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (l-4):
2-(2,2,2-trifluoro-acéty1)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid
(142-
oxo-244-(3-thiophèn-2-y1-1, 2,4-oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yll-éthyl}-1H-1,2,
3-
5 triazol-4-ylméthyl)-amide
FF
S N-
w =NF
0
r __________________________________________
1\1
= N..-) 0 0
RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1,76 (m, 1H, Hpipéridine) ; 2,00 (m,
1H, Hpipéridine) ; 2,22 (m, 2H, Hpipéridine) 3,00 (m, 1H, Hpipéridine) ; 3,10
(m, 2H,
H3) ; 3,48 (m, 1H, H..pipéridine) - H H20) = 3,97 (m, 2H, H4) ; 4,14 (m,
10 1H, Hpipéridine) ; 4,24 (m, 2H, CH2) ; 4,42 (m, 1H, Hpipéridine) ; 4,93
and 4,99 (2xs,
2H, H11, cis and trans) ; 5,60 (m, 2H, H16) ; 7,31-8,08 (m, 8H, 7Har + NH).
RMN 13C (75 MHz, DMF-d7) : 30,00 (Cpipéridine, C4) ; 30,05
(Cpipéridine) ; 33,84 (Cpipéridine) 38,81 (CH2) ; 40,99 (Cpipéridine) ; 43,00
(CTHQ) ;
43,78 (Cpipéridine) ; 45,19 (CTHQ) ; 50,86 (CH2) ; 125,17 (CH 1 = 125,30 ;
triazole,
15 128,12 ; 128,51 ; 129,60 ; 129,90 ; 130,45 ; 133,24 ; 138,88 ; 139,30 ;
143,69; 164,18; 164,40; 181.99.
MS m/z : 665 (M+ + 1)
EXEMPLE 5 : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-
y1-11,2,41oxadiazol-5-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique (Composé (1-5))
N- Jj K2CO3 N-0
s
/ N Une nuit à reflux N
Cl Et0H absolu
(1-5)
L'halogénure de départ (200 mg, 1 mmole) a été introduit
dans un ballon de 10 ml, solubilisé préalablement dans 3 ml d'éthanol absolu.
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La pipérazine mono substituée par un groupement tert-butyloxy (186 mg, 1
mmole) et du K2CO3 (276 mg, 2 mmoles) ont été ensuite ajoutés. Le mélange
a été chauffé à reflux durant une nuit. Après évaporation du solvant, 30 ml de
dichlorométhane (DCM) ont été ajoutés au milieu réactionnel. La phase
organique ainsi obtenue a été lavée deux fois par 20 ml d'H20, puis une fois
par 20 ml d'une solution de NaCI saturée. La phase organique a ensuite été
séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée.
RMN du proton (CDCI3, O) : 7,74 (m,1H) ; 7,44 (m,1H) ; 7,16
(m, 1H) ; 3,89 (s,2H) ; 3,45 (m, 4H) ; 2,58 (s,4H) ; 1,37 (s,9H).
Io MS m/z : 295 (M+ - 55).
EXEMPLE 6 : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-
y1-1112,41oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique (Composé 1-6)
O-N
O-N
il K2CO3 5, J \\_
\ Ç \
+ ( rt\l'n 6
Une nuit è reflux N
Cl
N Et0H absolu C J
'10-LO N
400
(1-6)
L'halogénure de départ (200 mg, 1 mmole) a été introduit
dans un ballon de 10 ml, solubilisé préalablement dans 3 ml d'éthanol absolu.
La pipérazine mono substituée par un groupement tert-butyloxy (186 mg, 1
mmole) et du K2CO3 (276 mg, 2 mmoles) ont ensuite été ajoutés. Le mélange
a été chauffé à reflux durant une nuit. Après évaporation du solvant, 30 ml de
DCM ont été ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique ainsi obtenue
a été lavée par deux fois 20 ml d'H20, puis une fois par 20 ml d'une solution
de NaCI saturée. La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée
puis évaporée.
RMN du proton (CDCI3, ô) : 7,86 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,14
(rT1) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,45 (s, 4H) ; 2,55 (s, 4H) ; 1,38 (s, 9H).
MS m/z : 295 (M+ - 55)
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EXEMPLE 7 : Synthèse de la 2-azido-1-1-4-(5-thiophèn-2-y1-4H-
11,2,41triazol-3-y1)-pipéridin-1-y11-éthanone (Composé 1-14)
N
)7--\N
0 - 3 (1-14)
1) Première Etape : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-carbamoyl-
pipéridine-1-carboxylique
O 0NH
NH 2
2
Boc20
_____________________________________ 3
00
X
2,56 g (20 mmoles) d'isonipécotamide ont été introduits dans
un ballon de 50 ml, puis 10 ml de DCM préalablement séchés sur sulfate de
magnésium ont été ajoutés. L'isonipécotamide, partiellement soluble, est resté
ict en suspension. 5,62 ml (40 mmoles ; 2 éq.) de diéthylamine (DIEA) ont
ensuite été ajoutés au milieu, ainsi que 4,8 g (1,1 éq.) de di-tert-butyl
dicarbonate préalablement dilués dans 10 autres ml de DCM. Le milieu a été
laissé sous agitation à température ambiante jusqu'à dissolution complète de
l'isonipécotarnide. Le suivi réactionnel a été effectué par CCM en s'assurant,
par révélation à la ninhydrine, de la disparition de l'isonipécotamide dans le
milieu.
A la fin de la réaction, la phase organique a été lavée par une
solution aqueuse basique de NaOH 1M puis séchée sur sulfate de
magnésium et évaporée. 4,31 g d'un solide blanc ont été obtenus.
RMN 1H (CDC13) : 8 = 6,01 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,74 (m,
2H), 2,32 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
MS ri-1/z: 229 (M+ + 1)
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2) Deuxième Etape : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-cyano-
pipéridine-1-carboxylique
tr)NH2 CN
TFFA
f\C 1\1
0 0 0 0
X X
2,05 g (9 mmoles) de l'ester t-butylique de l'acide
4-carbamoyl-pipéridine-1-carboxylique tels qu'obtenus à la première étape
ci-dessus ont été introduits dans un schlenk en présence de 1,7 ml de DIEA
(1,1 éq.). Le milieu a été "flushé" sous argon puis 18 ml de THF anhydre ont
été rajoutés. Le milieu réactionnel a alors été refroidi à une température de
0 C et 1,38 ml d'anhydride trifluoroacétique (1,1 éq.) ont été rajoutés au
lo goutte à goutte. Le milieu est alors devenu parfaitement limpide. Si la
réaction
n'est pas complète après 1 heure, 0,5 équivalent de DIEA puis d'anhydride
trifluoroacétique sont rajoutés. Le suivi réactionnel a été effectué par CCM
avec révélation à la ninhydrine. A la fin de la réaction, la phase organique a
été lavée successivement par des solutions aqueuses de NaHCO3 à 5 %, de
KHSO4 0,1N et par une solution saturée en NaCl. Le produit attendu n'était
pas visible sous lumière UV. En cas d'apparition d'un composé UV visible,
une purification par flash chromatographie dans un gradient d'éluant allant du
cyclohexane jusqu'à un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 peut être
effectuée. 1,1 g d'un liquide jaune très pale qui s'est solidifié après
quelques
heures ont été obtenus.
RMN 1H: (CDCI3) : 3,63 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,8 (m, 1H),
1,84 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
MS m/z : 211 (M+ + 1)
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3) Troisième étape : Synthèse de l'ester t-butylique de l'acide 4-15-thiophèn-
2-
v1-4H-11,2,41triazol-3-y1)-pipéridine-1-carboxylique (composé 1-7)
CN N.
\ 0
1=1 HN-NH2
(1-7)
315 mg (1,5 mmoles, 3 éq.) de l'ester t-butylique de l'acide
4-cyano-pipéridine-1-carboxylique obtenus ci-dessus à la deuxième étape ont
été introduits dans un schlenk en présence de 71 mg de thiophène
2-carboxilique hydrazide (0,5 mmole), de 35 mg de K2CO3 (0,25 mmoles ; 0,5
éq.) et de 2 ml de n-butanol. Le milieu a été porté à une température de
lo 150 C et le suivi réactionnel a été effectué par CCM. A la fin de la
réaction, le
milieu réactionnel a été évaporé, repris dans le méthanol puis neutralisé par
ajout d'une solution aqueuse d'HCI. Après évaporation, le composé a alors
été purifié par flash chromatographie dans un éluant cyclohexane/acétate
d'éthyle 7/3, puis précipité dans l'éther diéthylique. 102 mg d'un solide
blanc
du composé (1-7) ont ainsi été obtenus.
RMN 1H: (CDC13) : 5=7,58 (dd, J=3,6 Hz, J=0,6 Hz ,1H), 7,41
(m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,68 (m, 2H),
1,42 (s, 9H).
MS m/z : 335 (M+ + 1)
4) Quatrième et cinquième étapes : Synthèse de la 2-azido-114-(5-thiophèn-
2-y1-41-141 ,2,4]triazol-3-v1)-pipéridin-1-y11-éthanone (composé 1-14)
-5- N
m /
0 N3
(1-14)
La déprotection et l'acétylation de ce composé ont été
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entreprises comme décrit précédemment à l'exemple 2 ci-dessus dans la
deuxième et la troisième étape de synthèse du composé (1-1) pour donner le
composé (1-14) attendu.
MS m/z : 318 (M + 1)
5 Exemple 8 : Synthèse de l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y1-
11,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-carboxylique (Composé 18)
s
mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-y1-
10 [1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium et 170 pl (3 éq.) de
diisopropyléthylamine
ont été solubilisés dans 1,5 ml de dichlorométhane. 39 pl (1,1 éq.)
d'allylchloroformate ont alors été ajoutés goutte à goutte et le mélange a été
mis sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu
réactionnel a été évaporé et 15 ml d'acétate ont été ajoutés. La phase
15 organique a été lavée avec une solution aqueuse de soude 1N (3 x 20 ml),
une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (3 x 20 ml) et une solution
aqueuse saturée en NaCI (20 ml), puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous
pression réduite pour donner 92 mg (87 %) du composé attendu.
Analyse RMN 1H (CDCI3) : 5 = 7.76 (dd, J= 3.7 Hz J= 1.2 Hz,
20 1H), 7.48 (dd, J= 5.0 Hz J= 1.2 Hz,1H), 7.12 (dd, J= 5.0 Hz J= 3.7 Hz,
1H),
5.92 (m, 1H), 5.29 (tdd, J= 17.2 Hz J= 2.9 Hz J= 1.4 Hz, 1H), 5.20 (tdd, J=
10.4 Hz J= 2.9 Hz J= 1.4 Hz, 1H), 4.59 (td, J= 5.5 Hz J = 1.4 Hz J= 1.4 Hz,
1H), 4_16 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.91
(m, 2H)
25 Analyse RMN 13C (CDCI3) : 5 = 181_06, 164.35, 154.97,
132_98, 129.56, 129.28, 128.31, 127.97, 117.52, 66.14,43.03, 34.31, 29.01
MS: m/z 320 (M+H+)
Les composés suivants, pour lesquels les différentes
significations de R sont indiquées, ont également été synthétisés selon le
30 même protocole :
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N-0
M :Le
\ N
S N-R
- la 2-phénoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone (Composé 45)
O\
41.
R='
MS: m/z 370 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 8 = 7.77 (dd, J = 3.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.49 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz,1H), 7.27 (dd, J = 8.6 Hz J = 1.2 Hz, 2H),
7.14
(dd, J = 5.1 Hz J = 3.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.1
(m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.66, 166.54, 164.38, 157.79,
129.69, 129.64, 129.36, 128.21, 121.77, 114.5767.84, 44.51, 41.25, 34.20,
29.57, 28.83.
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1J-propan-1-one
(Composé 23)
o
R= *--------
MS : m/z 292 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 8 = 7.75 (dd, J = 3.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.47 (dd, J= 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.8 Hz, 1H), 4.1
(m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H),
1.88 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.88, 172.29, 164.33, 129.59,
129.33, 128.21, 127.98, 34.37, 29.27, 26.49, 9.52.
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
82
- la 3-cyclopenty1-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,41oxadiazol-5-v1)-pipéridin-1-
y11-
propan-1-one (Composé 34)
R=
MS: m/z 360 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 6 = 713 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.45 (dd, J- 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.47
(m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H),
1.40-1.87 (m, 13H).
RMN 13C (CDCI3) : 5 = 180.88, 171.83, 164.32, 129.57,
lo 129.31, 128.22, 127.97, 39.84, 34.36, 32.65, 32.52, 31.62, 29.15, 25.13.
- la 3,3-diméthy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4joxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1}-
butan-1-one (Composé 26)
R=
MS : m/z 334 (M+Fr)
RMN 1H (CDCI3) = 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.46 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.0 Hz J = 3.8 Hz, 1H),
4.51
(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.13 (m, 2H),
1.88 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : 6 = 180.90, 170.47, 164.33, 129.59,
129.31, 128.21, 127.98, 44.69, 34.35, 31.49, 30.06, 29.37.
- la 2-thiophèn-2-y1-144-(3-thiophèn-2-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1]-
éthanone (Composé 43)
R=
MS: m/z 360 (M+H+)
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RMN 1H (CDCI3) : ô = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.48 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.13
(dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.5 Hz, 1H), 6.89
(dd,
J = 3.5 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.18 (m,
2H), 3.00 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.71, 168.44, 164.36, 136.33,
129.64, 129.38, 128.01, 126.94, 126, 09, 124.86, 45.35, 41.07, 35.24, 34.15,
29.29, 28.70.
3-méthy1-144-(3-thiophèn-2-y141 ,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yli-butan-1-
one (Composé 24)
o
---- \
R=
MS: m/z 320 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : ô = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.48 (dd, J= 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.52
(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.4 Hz,1H),
2.12 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz,1H).
RMN 13C (CDCI3) : ô = 180.86, 176.47, 171.22, 164.31,
129.60, 129.33, 128.16, 127.97, 44.96, 42.06, 40.72, 34.34, 29.68, 29.01,
25.82, 22.70.
Exemple 9: Synthèse de la 4-méthy1-114-(3-thiophèn-2-y1-
1"1,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-pentan-1-one (Composé 25)
H3c
N-0 cH3
\ s 0
(25)
86 mg (2 éq.) d'acide 4-méthyl-valérique, 141 mg (2 éq.)
d'hydrochlorure de 1-éthy1-3[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide (EDCI) et
207 pl (4 éq) de triéthylamine ont été solubilisés dans 2 ml de
dichlorométhane. 100 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium ont alors été ajoutés au milieu
réactionnel
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qui a ensuite été agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu
réactionnel a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été repris dans
20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution
aqueuse de soude 1N (3 x 30 ml), une solution aqueuse d'acide chlorhydrique
1N (3 x 30 ml) et un solution aqueuse saturée en NaCI (30 ml), puis séchée
sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite pour donner 102 mg (83 A)
du composé attendu.
RMN 1H (CDCI3) : S = 7.72 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.45 (dd, J= 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1H),
4.46
(m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.3 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.10
(m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
RMN 13C (CDCI3) : S = 180.87, 171.86, 164.30, 129.58,
129.32, 128.19, 127, 98, 44,55, 40.73, 34.35, 34.21, 31.37, 29.27, 27.91,
22.39
MS : m/z 334 (M+1-1)
Les composés suivants, pour lesquels les différentes
signficiations de R sont indiquées, ont été synthétisés selon le même
protocole :
N-0
N
- la 2-bicyclo[2.2.11hept-2-y1-144-(3-thiophèn-2-v111,2,4]oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1]-éthanone (Composé 40)
R=
MS: m/z 372 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J- 1.2 Hz, 1H), 7.43
(dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.46
(m,
1H), 8 3.87 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.81-2.31 (m, 11H), 1.23-1.42
(m, 4H), 1 (m, 2H).
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RMN 13C (CDCI3) :S = 180.87, 171.06, 164.27, 129.58,
129.32, 128.16, 127.97, 44.79, 41.14, 40.65, 40.04, 38.58, 38.02, 36.75,
35.30, 34.33, 29.86, 29.65, 28.99, 28.55.
5 - la 2-cyclopropy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-A-
éthanone (Composé 33)
)u
R = >
MS: m/z 318 (M+H+)
RMN 1H (CD2Cl2) : S = 7.80 (dd, J = 3.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
10 7.56 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1 Hz J= 3.9 Hz,
1H), 4.55
(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
- la 3-cyclohexy1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
15 propan-1-one (Composé 38)
oci)
R =
MS: m/z 374 (M-FH+)
RMN 1H (CDCI3) : 5 = 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.44 (dd, J= 5.0 Hz J= 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.46
20 (Ill, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.45-2.35 (m, 19H).
RMN 13C (CDCI3) =
180.87, 172.12, 164, 228, 129.58,
129.32, 128.17, 121.97, 44.75, 40.71, 37.44, 34.33, 33.10, 32.80, 30.90,
29.63, 28.94, 26.52, 26.22.
25 - la 2-
phény1-114-(3-thiophèn-2-y1-11 ,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
éthanone (Composé 41)
o
R =
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MS: m/z 354 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 8 = 7.73 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.45 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 5.1 Hz
J
= 3.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.94
(m,
1H), 1.6-2.12 (m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) : 6 = 180.79, 169.44, 164.30, 134.95,
129.62, 129.38, 128.82, 128.57, 128.19, 128.03, 126.90, 45.18, 41.08, 40.88,
34.15, 29.23, 28.77
lo - la 3-phény1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-ylj-
propan-
1-one (Composé 42)
R=
MS : m/z 368 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 5 = 7.76 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.46 (dd, J= 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, J= 5.1 Hz J
= 3.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.9
Hz,
2H), 1.74 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 6 180.83, 170.69, 164.34, 141.14, 129.59,
129.35, 128.57, 128.47, 128.30, 126.27, 44.68, 40.81, 35.03, 34.28, 31.59,
29.41, 28.90.
- la 2-cyclohexy1-144-(3-thiophèn-2-y141 ,2,41oxadiazol-5-v1)-pipéridin-1-
yli-
éthanone (Composé 37)
o
R=
MS : m/z 360 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 6 = 7.69 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.42 (dd, J- 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H),
4.44
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(M, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.7 Hz, 2H),
2.09 (m, J= 6.7 Hz J = 2.7 Hz, 3H), 1.59-1.83 (m, 12H).
RMN 13C (CDCI3) : S= 180.84, 171.29, 164.24, 129.60,
129.34, 128.07, 127.95, 45.06, 41.97, 40.67, 35017, 34.25, 33.30, 32.95,
29.64, 28.96, 26.03.
- la 2-cyclopent-2-ény1-144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y1}-éthanone (Composé 36)
o
R=
MS : m/z 344 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 3 = 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H),
7.43 (dd, J = 5.0 Hz J= 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J= 3.7 Hz, 1H), 5.69
(m, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H),
2.84 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 1H).
RMN 13C (CDCI3) : 5 = 180.87, 170.73, 164.28, 134.23,
131.27, 129.59, 129.33, 128.16, 127.97, 44.73, 42.12, 40.66, 39.23, 34.32,
31.79, 29.94, 29.61, 28.97.
- la 2-(4-méthyl-cyclohexyl)-114-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxad iazol-5-
y1)-
pipéridin-1-yli-éthanone (Composé 39)
R= o
MS: m/z 374 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 3 = 7.70 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.42 (dd, J= 5.1 Hz J= 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.1 Hz J= 3.7 Hz, 1H), 4.45
(m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
1.18-2.17 (m, 16H).
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- la 3-tert-butoxy-144-(3-thiophèn-2-v1-1-1,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
yll-
propan-1-one (Composé 30)
R=o
MS : m/z 364 (M+H )
RMN 1H (CDCI3) : 7.70 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43
(dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.45
(m,
1H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.53
(q,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.90, 170.18, 164.27, 129.54,
129.29, 128.20, 127.94, 73.10, 58.50, 44.96, 40.71, 34.29, 34.29, 29.56,
28.95, 27.47.
- la 2-cyclopenty1-144-(3-thiophèn-2-y111,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yll-
éthanone (Composé 35)
0
R =
MS: m/z 346 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 3 = 7.70 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J =' 3.6 Hz, 1H),
4.47
(m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.11 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.96, 171.36, 164.34, 129.63,
129.37, 128.26, 128.02, 44.88, 40.70, 39.25, 36.79, 34.41, 32.75, 29.71,
29.06, 25.00. ,
- la 4,4,4-
trifluoro-114-(3-thiophèn-2-y1-1.1,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
butan-1-one (Composé 27)
R = F
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MS: m/z 346 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 5 = 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H),
7.47 (dd, J= 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.45
(m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.13 (m, 2H),
1.88 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.66, 168.07, 164.34, 129.63,
129.36, 128.89, 125.24, 44.38, 40.98, 34.15, 29.74, 29.38, 28.81, 25.87.
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1j-pent-4-èn-1-
one
to (Composé 20)
R =
MS : m/z 318 (M4-H+)
RMN 1H (CDCI3) : 8 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.47
(dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 5.80
(m,
1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H),
2.42
(m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 = 180.84, 170.69, 164.35, 137.38,
129.60, 129.33, 128.22, 127.99, 115.35, 44.63, 40.75, 34.35, 32.53, 29.61,
29.29, 28.98
- la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-vg-pent-4-yn-1-one
(Composé 21)
R=0
MS: m/z 346 (M+H+)
RMN 1H (CD2Cl2) : 6 = 7.80 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.57 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.7 Hz, 1H),
4.52
(m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.19 (m, 2H),
2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 2H).
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- le 3-oxo-344-(3-thiophèn-2-v111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-
y11-
propionitrile (Composé 22)
R =
5 MS: m/z 303 (M+H+)
RMN 1H (CD2Cl2) 8 = 7.81 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.58 (dd, J= 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.6 Hz, 1H),
4.46
(m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.25 (m, 2H),
2.00 (m, 2H).
Io
- la 2-méthoxy-1-14-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-yll-
éthanone (Composé 28)
R =
MS: m/z 308 (M+H+)
15 RMN 1H (CD2Cl2) : = 7.81 (dd, J = 3.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.57 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.9 Hz, 1H),
4.48
(m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.97 (m, 1H),
2.19 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
20 - la 3-méthoxy-144-(3-thiophèn-2-y111,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
propan-1-one (Composé 29)
o
R =
MS : m/z 322 (M+H+)
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Exemple 10 : Synthèse de la 144-(3-thiophèn-2-y141,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-yll-éthanone (Composé 17)
N-0
NN
(17)
50 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl-
[1 ,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium et 77 pl (3 éq.) de diisopropyléthylamine
ont
été solubilisés dans 1 ml de dichlorométhane. 39 pl (1,2 éq.) d'anhydride
acétique ont été ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel a été agité
pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel a été
lo évaporé et le résidu a été repris dans 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase
organique a été lavée avec une solution aqueuse de soude 1N (3 x 30 ml),
une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (3 x 30 ml) et une solution
aqueuse saturée en NaCI (30 ml), séchée sur MgSO4 et concentrée sous
pression réduite pour donner 41 mg (98 %) du composé attendu.
RMN 1H (CDCI3) : 5 = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H),
7.48 (dd, J= 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.48
(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.12 (m, 5H), 1.90 (m, 2H)
RMN 13C (CDC13) : 5 180.79, 169.09, 164.37, 129.61, 129.35,
128.21, 128.00, 34.25, 29.70, 21.37
MS: m/z 278 (M+H+)
Les composés suivants, pour lesquels les différentes
significations de R sont indiquées, ont été synthétisés selon le même
protocole :
N-0
\
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- l'acide 4-oxo-4-14-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y11-
butyrique (Composé 31)
R = OH
MS: m/z 336 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : 8 = 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 7.15 (dd, J =4.9 Hz J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.27
(m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 180.77, 176.86, 170.22, 164.40, 129.68,
129.39, 128.15, 128.02, 34.19, 29.48, 27.97.
- l'acide 5-oxo-
514-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridin-1-y1]-
pentanoïque (Composé 32)
o
R = OH
MS: miz 350 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) :6 = 7.78 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 8
7.50 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 8 T15 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 8
4.51 (m, 1H), 8 3.93 (m, 1H), 8 3.26 (m, 2H), 8 2.97 (m, 1H), 62.48 (m, J = 7
Hz , 4H), 62.18 (m, 2H), 8 1.95 (m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) : 8 180.76, 177.70, 171.12, 164.35, 129.66,
129.38, 128.16, 128.01, 34.24, 33.18, 32.14, 20.26.
Exemple 11 : Synthèse de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y1-11,2,41oxadiazol-5-
y1)-pipéridine-1-carboxylique phénylamide (Composé 48)
N_o
\I
(48)
40 pl (1 éq.) de phénylisocyanate ont été additionnés à une
solution de 100 mg (1 de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium dans 0,6 ml de pyridine. Le milieu
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réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit puis a été
évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu a été chromatographié sur
couche épaisse de silice (éluant CH2C12/Me0H (95/5 ; v/v)). Après
évaporation du solvant, 48 mg (37 %) du composé attendu ont été obtenus.
RMN 1H (CD2Cl2) : 8 = 7.80 (dd, 1H, J = 3.69 Hz, J = 1.21 Hz),
7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.21 Hz), 7.32 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H, J = 5.04
Hz, J= 3.68 Hz), 7.04 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.02
(m, 2H).
MS: m/z 355 (M+H+)
Io Les composés suivants ont été synthétisés selon le même
protocole à partir de l'isocyanate ou de l'isothiocyanate correspondant :
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-carbothioïque
phénylamide (Composé 49)
N-0
\ I
(49)
MS : m/z 371 (M+H )
RMN 1H (CD2Cl2) : 8 7.76 (dd, 1H, J = 3.68 Hz, J = 1.21 Hz),
7.74-7.79 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J= 5.04 Hz, J= 1.21 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.16
(m, 4H), 4.51 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
-
l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141 ,2,41oxadiazo1-5-y1)-pipéridine-1-carboxylique
thiophèn-2-ylamide (Composé 50)
N-0
, N
\ I ) (50)
MS : m/z 361 (M+H4)
RMN 1H (CD2Cl2) : 8 7.79 (dd, 1H, J = 3.61 Hz, J = 1.21 Hz),
7.55 (dd, 1H, J = 5.02 Hz, J = 1.21 Hz), 7.18 (dd, 2H, J = 5.07 Hz, J = 3.67
Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m,
2H).
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- l'acide 4-(3-thiophèn-2-y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridine-1-carbothioïque
cyclopropylamide (Composé 52)
N-c)
\
(52)
MS: m/z 335 (M+H )
RMN 1H (Me0D) : 8 7.78 (dd, 1H, J = 3.71 Hz, J = 1.17 Hz),
7.66 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.17 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 4.99 Hz, J = 3.63
Hz), 4.61 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.81 (m, 2H),
0.76
(m, 2H), 0.60 (m, 2H).
Exemple 12: Synthèse de l'acide 4-(3-thiophèn-2-y1-11,2,41oxadiazol-5-
y1)-pipéridine-1-carboxylique cyclopropylamide (Composé 51)
Nro
(51)
54,60 mg (1 éq.) de triphosgène ont été ajoutés à une
suspension de 150 mg (3 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-y1-
[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium et de 102,63 pl (4 éq.) de triéthylamine
dans 2 ml de toluène. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température
ambiante puis filtré. Le filtrat ainsi recueilli a été concentré sous pression
réduite. Le résidu obtenu a été repris dans 2 ml de dichlorométhane puis 77 pl
(1 éq.) de triéthylamine ainsi que 77,44 pl (2 éq.) de cyclopropylamine y ont
été additionnés. Le milieu a été agité pendant 20 heures à température
ambiante puis concentré à sec. Le résidu a été chromatographié sur couche
épaisse de silice (éluant CH2C12/Me0H (95/5 ; v/v)) pour donner 80 mg (45%)
de produit attendu.
RMN 1H (Me0D, 8) : 7.76 (dd, 1H, J = 3.67 Hz, J = 1.05 Hz),
7.64 (dd, 1H, J = 5.09 Hz, J = 1.01 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 4.98 Hz, J = 3.77
Hz), 3.98 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.07 (m, 2H),
1.76
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(m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
MS: m/z 319 (M+H+)
Exemple 13 : Synthèse du 1-phénylméthanesulfony1-4-(3-thiophèn-2-y1-
11,2,41oxadiazol-5-y1)-pipéridine (Composé 53)
NP-UN1
\ I 0
5 (53)
140,30 mg (2 éq.) de chlorure de benzène sulfonyle ont été
ajoutés à une solution de 100 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-
y141,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridinium et de 102,63 pl (2 éq.) de triéthylamine
dans 1,5 ml de dichloroéthane. Le mélange a été agité une nuit à température
10 ambiante puis évaporé sous pression réduite. Le résidu a été
chromatographié sur couche épaisse de silice (éluant CH2Cl2) pour conduire,
après évaporation du solvant, à 74 mg (52%) de produit attendu.
RMN 1H (CD2Cl2 8) : 7.78 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J = 1.17 Hz),
7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.15 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H, J = 5.01
15 Hz, J =
3.67 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.09
(m, 2H), 1.84 (m, 2H).
MS: m/z 390 (M + H+)
Le composé suivant a été synthétisé selon le même
protocole :
20 Le 1-
(thiophène-3-sulfonyI)-4-(3-thiophèn-2-yl-
11,2,4]oxadiazol-5-y1)-pipéridine :
N-0
9
MS : m/z 382 (M+H+)
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Exemple 14 : Synthèse du phény1-14-(3-thiophèn-2-ylt1,2,4loxadiazol-5-
V11-nipéridin-1-y11-méthanone (Composé 54)
N-0 0
\I
=
(54)
67,40 mg (1 éq.) d'acide benzoïque, 106 mg (1 éq.) d'EDCI et
165 pl (2 éq.) de triéthylamine ont été solubilisés dans 2 ml de
dichlorométhane. 150 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl-
[1,2,41oxadiazo1-5-y1)-pipéridinium solubilisés dans 2 ml de dichlorométhane
et
165 pl (2 éq.) de triéthylamine ont été ajoutés au milieu réactionnel qui a
été
agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel a été
lo évaporé sous pression réduite et le résidu a été chromatographié sur
couche
épaisse (éluant CH2Cl2 / Me0H (98/2 : v/v)) pour donner 98 mg (52%) de
produit attendu.
RMN 1H (CD2Cl2, 5) :7.76 (dd, 1H, J= 3.40 Hz, J= 1.10 Hz),
7.52 (dd, 1H, J = 4.88 Hz, J = 1.09 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.15 (dd, 1H, J = 5.34
Hz, J = 3.86 Hz), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.10 (m,
2H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H).
MS: m/z 340 (M+H+)
Les composés suivants ont été synthétisés selon le même
protocole :
- la 2-thiobhèn-3-v1-144-(3-thiophèn-2-y1-[1,2,41oxadiazol-5-y1)-bipéridin-1-
y1]-
éthanone (Composé 60) :
N-0
\I
(60)
RMN 1H (Me0D, 8) : 7.77 (dd, 1H, J 3.7 Hz, J = 1.21 Hz),
7.65 (dd, 1H, J = 5.06 Hz, J = 1.21 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 4.96 Hz, J = 2.96
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Hz), 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 4.96 Hz, J= 1.30 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.25-
3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
MS: m/z 360 (M+H+)
- la 2-(2-amino-thiazol-4-v1)-144-(3-thiophèn-2-v111,2,41oxadiazol-5-y1)-
pipéridin-1-y1J-éthanone
"C \ N 0 N H2
I
S
MS m/z 376 (M+H+)
Exemple 15: Synthèse de la 144-1-3-(2-Amino-thiazol-5-y1)-
11,2,41oxadiazol-5-yl1-pipéridin-1-y1}-2-cyclopropyl-éthanone
N-0
H2NNN I
1) Première Etape : Synthèse du 2-amino-thiazole-5-carbonitrile
H,N,(ScN
\
6,17 ml (1 éq.) de dibrome ont été additionnés à une solution
de 10,10 ml (1 éq.) de 3-méthoxyacrylonitrile dans 35 ml d'acétonitrile
refroidie
à une température de 0 C. Le milieu a été agité pendant 20 min puis 80 ml
d'eau distillée, refroidie à 5 C, y ont été additionnés. Le mélange a été
agité
vigoureusement durant 1 heure puis 8,88 g (0,9 éq.) d'acétate de sodium ont
été ajoutés. Après 15 min d'agitation, 10,07 g (1,1 éq.) de thiourée ont été
additionnés à leur tour et le milieu réactionnel a été agité à une température
comprise entre 0 C et 10 C durant 2 heures. 5,92 g (0,6 éq.) d'acétate de
sodium ont ensuite été ajoutés et le milieu réactionnel a été porté à 60 C
durant 3 heures. La température du milieu a été abaissé à 10 C et de la
soude (10 N) y a été ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH 4. Le précipité formé
a été essoré, lavé à l'eau et purifié à l'aide de charbon dans l'acétone à 50
C
(1h30). Le mélange a été filtré à chaud et le filtrat recueilli a été
concentré
sous pression réduite. Le résidu obtenu a été lavé à l'aide d'heptane, puis à
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l'aide d'un mélange heptane / acétone (2/1; v/v) pour donner 12,5 g (83%) de
produit attendu.
RMN 1H (DMSO-d6, 6): 7.82 (s, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H).
MS : m/z 126 (M+ + 1).
2) Deuxième Etape : Synthèse de la 2-amino-N-hydroxy-thiazole-5-
carboxamidine
N-OH
H2N --\Y NH2
4,42 ml (1,6 éq.) de DIEA puis 1,66 g (1,5 éq.) de chlorhydrate
d'hydroxylamine ont été additionnés à une solution de 2 g (1 éq.) du
lo carbonitrile, obtenu ci-dessus à l'étape précédente, dans 26,5 ml
d'éthanol. Le
milieu a été porté à reflux durant 4 h puis concentré à sec. Le résidu obtenu
a
été repris dans de l'eau et la phase aqueuse a été extraite par 2 fois à
l'aide
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur
MgSO4 et concentrées à sec pour donner 1,77 g (70%) de produit attendu.
RMN 1H (DMSO-d6, 6): 5.70-5.90 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 2H),
7.35 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
MS : m/z 159 (M+ + 1).
Le composé suivant a également été synthétisé selon le
même protocole :
3-dibenzylamino-N-hydroxv-benzamidine
N NOH
goi NH2
RMN 1H (Me0D, 6): 6.75 (m, 14H), 4.69 (m, 4H).
MS m/z : 332 (M+ + 1).
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3) Troisième Etape : Synthèse de l'ester tert-butylique de l'acide 44342-
amino-thiazol-5-y1H1,2,4]oxadiazol-5-y1J-pipéridine-1-carboxylique
N-0
_
I-12-Ki S
0
N
07(
Dans un ballon, 0,725 g (1 éq.) d'ester mono-tert-butyl-
pipéridine-1,4-dicarboxylique, 1,20 g (1 éq.) d'hexafluorophosphate d'O-
benzotriazol-1-yl-N,N,NW-tétraméthyluronium (HBTU), 0,097 g (0,2 éq.)
d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 2,75 ml (5 éq.)
d'éthyldiisopropylamine dans 50 ml de diméthylformamide (DMF) ont été
agités pendant 1 minute. 0,500 g (1 éq.) de 2-amino-N-hydroxy-thiazole-5-
carboxamidine ont ensuite été additionnés à la suspension. Le mélange
résultant a été agité à température ambiante pendant 1 nuit. Le mélange a
ensuite été concentré à sec et le résidu obtenu a été repris dans l'acétate
d'éthyle puis a été lavé successivement à l'aide d'eau, d'une solution aqueuse
saturée de NaCI et d'une solution saturée de NaHCO3. Les phases
organiques jointes ont été séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le
résidu obtenu a été repris dans 15 ml de DMF et agité à reflux durant 2
heures. Le milieu a été concentré à sec. Le résidu a été repris dans l'acétate
d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution de NaHCO3 à 5%, puis à l'aide d'une
solution aqueuse saturée de NaCI. Les phases organiques réunies ont été
séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été
chromatographié sur couche épaisse (éluant CH2Cl2 / Me0H (95/5 v/v)) pour
donner 80 mg (7%) du produit attendu. .
RMN 1H (CD2Cl2, 5) : 7.75 (s, 1H), 5.50-5.70 (m, 2H), 4.09 (m,
2H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS m/z : 352 (M+ + 1).
Le composé suivant a également été synthétisé selon le
même protocole :
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100
Ester tert-butylique de l'acide 413-(3-dibenzylamino-pheny1)41,2,4]oxadiazol-
5-yq-pipéridine-1-carboxylique :
N
1110 N 0
(;)
0
RMN 1H (CD2Cl2, 8) : 7.47 (m, 1H), 7.25 (m, 10H), 6.86 (m,
1H), 4.76 (s, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.05 (m, 2H),
1.77
(m, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS m/z : 525 (M+ + 1).
4) Quatrième Etape : Synthèse du dichlorhydrate de la 5-(5-pipéridin-4-yl-
j1,2,41oxadiazol-3-y1)-thiazol-2-ylamine
N-0
\\ I N NH 2HCI
80 mg (1 éq.) d'ester tert-butylique de l'acide 443-(2-amino-
thiazol-5-y1)41,2,4]oxadiazol-5-y1}-pipéridine-1-carboxylique ont été
solubilisés
dans 2 ml d'éthanol absolu. Une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le
dioxane (0,57 ml) y a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité une nuit
à
température ambiante puis concentré à sec pour donner 70 mg (95%) du
produit attendu.
RMN 1H (Me0D, 3): 7.98 (s, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.19 (m, 2H),
2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
RMN 13C (Me0D, 6): 181.13, 171.01, 161.23, 129.29, 110.57,
42.54, 42.53, 31.45, 25.53, 25.52.
MS m/z : 252 (M+ + 1).
Le composé suivant a également été synthétisé selon le même protocole :
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Chlorhydrate de la dibenzv143-(5-pipéridin-4-y111 2,4]oxadiazol-3-v1)-phény1]-
amine
010 N
N '0
N Hci
RMN 1H (Me0D, ô) : 7.93 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m,
10H), 5.03 (s, 4H), 3.48 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
MS m/z : 426 (M+ + 1).
5) Cinquième Etape : Synthèse de la 1-{413-(2-amino-thiazol-5-y1)-
11,2 ,4]oxadiazol-5-y11-pipéridin-1-y1}-2-cyclopropyl-éthanone
N-0 0
H2NNN
---\\ I
18,52 mg (1 éq.) d'acide cyclopropyl acétique, 35,47 mg (1
éq.) d'EDCI et 26 pl (1 éq.) de triéthylamine ont été solubilisés dans 200 pl
de
dichlorométhane. Le mélange a été agité pendant 10 min, puis le
dichlorhydrate de la 5-(5-pipéridin-4-y141,2,4]oxadiazol-3-y1)-thiazol-2-
ylamine,
obtenu ci-dessus à l'étape précédente, a été dissous dans 2 ml de CH2Cl2
puis 52 pl (2 éq.) d'Et3N ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité à
température ambiante pendant une nuit puis concentré à sec. Le résidu
obtenu a été chromatographié sur couche épaisse de silice (éluant CH2Cl2
Me0H (95/5 v/v)) pour donner 47 mg (76%) du produit attendu.
RMN 1H (Me0D, 6): 7.68 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 1H),
3.32 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.36 (d, 2H, J = 6.87 Hz), 2.15 (m, 2H), 1.74 (m,
2H), 0.98 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).
RMN 13C (Me0D, 6): 180.96, 172.27, 162.86, 142.02, 128.55,
127.83, 44.79, 40.59, 37.83, 33.88, 29.44, 28.68, 6.90, 3.70, 3.59.
MS m/z : 334 (I\A+ + 1).
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Le composé suivant a également été synthétisé selon le même protocole :
La 2-
cyclopropy1-1-{443-(3-dibenzylamino-phény1)11,2,4]oxadiazol-5-y1J-
pipéridin-1-v11-éthanone (composé 57) :
/110 N
goi
(57)
RMN 1H (CD2Cl2, 6): 6.88 (m, 1H), 7.24 (m, 12H), 7.48 (m,
1H), 4.75 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H),
2.28
(d, 2H, J = 6.68 Hz), 2.13 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.53 (m, 2H),
io 018 (m, 2H).
MS m/z : 507 (M+ + 1).
EXEMPLE 16: Mise en évidence de l'effet potentialisateur de l'activité de
l'ETH par le composé de formule (1-3)
Cet exemple a pour but la mise en évidence de
l'augmentation de la sensibilité à l'ETH des bactéries Mycobacterium
tuberculosis, lorsque cet antibiotique est associé à un composé de formule
(I).
Dans cet exemple, on a utilisé le composé de formule (1-3) tel que préparé ci-
dessus à l'exemple 1.
1) Matériel et Méthodes
L'aptitude du composé de formule (1-3) à augmenter la
sensibilité à l'ETH de la souche testée a été étudiée après préparation d'une
gélose d'agar ensemencée, en surfusion, par environ 108 bacilles de M.
tuberculosis (souche H37RV) puis coulage en boites de Pétri.
Des trous à l'emporte pièce ont été pratiqués dans l'épaisseur
de la gélose refroidie afin de former des puits aptes à recevoir
l'antibiotique
ETH et/ou le composé de formule (1-3), au fond desquels une faible épaisseur
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de gélose stérile est préalablement coulée de façon éviter tout contact des
composés à tester avec le fond plastique de la boite de Pétri.
Les composés à tester sont ensuite déposés au fond des
trous.
Trois boites de Pétri A, B, et C ont ainsi été préparées :
Boite A: Trou Ai: aucun produit (contrôle)
Trou A2: 20 nmoles de composé de formule (1-3)
Boite B: Trou Bi : 2 pg d'ETH
Trou B2 : 4 pg d'ETH
Boite C: Trou Cl: 2 pg d'ETH + 20 nmoles de composé de
formule (1-3)
Trou C2 : 4 pg d'ETH + 20 nmoles de composé de
formule (1-3)
Les boites A, B et C ont ensuite été laissées pendant 3
semaines en étuve à une température de 37 C, puis les zones d'inhibition de
croissance des mycobactéries autour des puits ont été observées.
2) Résultats
Les résultats obtenus sont donnés sur la figure 1 annexée
Sur cette figure, on constate qu'aux doses testées, le
composé de formule (1-3) ne présente pas de toxicité bactérienne (pas
d'inhibition de la croissance autour du puits A2). La boite B montre que le
dépot de 2 pg (trou Bi) ou de 4 pg (trou B2) d'ETH dans les puits est
insuffisante pour entraîner une inhibition de croissance en périphérie, ce qui
signifie que la concentration minimale inhibitrice n'est pas atteinte avec ces
doses. Par contre, ces doses d'ETH sont fortement inhibitrices de la
croissance mycobactérienne lorsqu'elles sont utilisées en association avec 20
nmoles de composés de formule (1-3) (trous Cl et C2).
Ces résultats démontrent par conséquent que les composés
de formule (I) conformes à l'invention permettent de potentialiser l'activité
bactéricide de l'ETH vis-à-vis de M. tube rculosis.
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EXEMPLE 17 : Mises en évidence in vitro de l'activité des composés de
l'invention
1) Matériel et Méthodes
a) Mesure de l'activité des composés sur l'inhibition de
l'interaction de Eth R avec sa séquence cible d'ADN
Les mesures in vitro de l'inhibition de la fixation de la protéine
EthR à sa séquence cible d'ADN ont été réalisées sur un instrument de type
BlAcore 2000 (AB, Uppsala, Sweden).
Les puces utilisées sont des puces CM5 commercialisées par
Io la société GE Healthcare. Les deux canaux d'une puce ont été activés par
une solution contenant 200 mM d'EDC (N-éthyl-N'-(3-diéthylarninopropyl)
carbodiimide) et 50 mM de NHS (N-hydroxysuccinimide). Puis la streptavidine
(500 ng/pl dans une solution contenant 10 mM d'acétate de sodium (pH 3,5) a
été injectée pendant 12 min avec un débit de 10 pl/min. Le fragment d'ADN
biotinylé de 106 paires de bases correspondant à la région intergénique ethA-
R a été déposé sur un des deux canaux de la puce à un débit de 200 ng/ml
afin d'obtenir une fixation stable de streptavidine correspondant à 50 RU
(Unités de Résonance). Ce fragment d'ADN a été obtenu par PCR en utilisant
l'ADN chromosomique de M. tuberculosis H37Rv comme matrice et O-270:
5'-CGGTCATGGATCCACGCTATCAAC- 3' (SEQ ID: N 1) et O-271: 5'-
biotine-CTGACTGGCCGCGGAGGTGGT-3' (SEQ ID: N 2). Le second canal
a été fonctionnalisé avec un fragment d'ADN biotinylé de 113 paires de bases
(fragment +14 à +127 du gène bla d'E. cou/ amplifié par PCR en utilisant les
oligonucléotides suivants : 0-343: 5'-TTTCCGTGTCGCCCTTATTCC-3' (SEQ
ID: N 3) et O-344: 5'-biotine-CCACTCGTGCACCCAACTGAT-3' (SEQ ID:
N 4).
La mesure de la liaison de la protéine EthR à l'ADN
immobilisé a été réalisée à 37 C dans un tampon de référence contenant 10
mM de Tris-HCI (pH = 7,5), 200 mM de NaCI, 0.1 mM d'EDTA, 1 mM de DU
et 1% de DMSO à un débit de 20 pl/min. L'interaction spécifique (SI) d'EthR
avec la séquence d'ADN double brin de 106 paires de base, exprimée en
unité de résonance, correspond à la différence de signal observée entre les
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deux canaux.
Pour chaque mesure d'inhibition, les composés de l'invention
sont solubilisés dans le tampon de référence à une concentration de 3 pM.
Les composés de l'invention sont ensuite incubés en présence de la protéine
(540 nM) à 37 C pendant 5 min, puis chaque solution est injectée sur les deux
canaux de la puce pendant 3 min à un débit de 20 pL/min. Les valeurs
d'inhibition sont calculées à la fin de l'injection selon l'équation suivante
:
EthR ¨ SIEthR+ligand
%inhibition =100 x
EthR
dans laquelle SlEthR correspond à la valeur mesurée sans
ligand et SlEthR+ligand correspond à la valeur mesurée en présence de ligand.
b) Mesure in vitro de l'IC50 des composés de l'Invention.
L'IC50 est la concentration nécessaire pour obtenir 50%
d'inhibition de l'interaction de la protéine EthR au niveau de la séquence
cible
d'ADN. La mesure in vitro de cette donnée a été réalisée selon le même
principe que pour la mesure d'inhibition de la liaison EThR/ADN en utilisant
la
technique du BlAcore.
On a mesuré l'interaction spécifique entre EthR et le fragment
d'ADN spécifique de 106 pb sur une gamme de 6 concentrations des
composés de l'invention ; cette gamme allant de 0,11 pM à 27pM. Les 1050
sont ensuite extrapolées à partir des sigmoïdes obtenues.
c) Mesure in vitro de la CMIETH des composés de l'invention
sur M. bovis BCG
La CMI est la concentration minimale inhibitrice en pM
d'éthionannide (ETH) pour inhiber la pousse des mycobactéries. En l'absence
des composés de l'invention, la concentration en éthionamide pour empêcher
la croissance des mycobactéries est de 6 pM. La concentration minimale
inhibitrice d'ETH (CMIETH*) en présence d'une concentration fixe de composés
selon l'invention (25 pM) permet d'évaluer le pourcentage de potentialisation
qui correspond à l'équation suivante :
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6
% potentialisation = 100 x
CMI ETH
Le BCG 1173P2 a été cultivé 10 jours en milieu Sauton en
flask de culture cellulaire sans agitation. La culture a alors été diluée dans
du
Sauton frais pour obtenir une densité optique (DO) de 0,1. La culture a encore
été diluée 10 x pour obtenir le stock de travail. Chaque ligand en solution
dans
le DMSO a été dilué dans le milieu de culture inoculé pour obtenir une
concentration finale de 25 pM (DMSO 0,5 % final). Ces solutions ont ensuite
été utilisées pour inoculer les cultures de BCG en présence de solutions
d'éthionamide de concentrations croissantes allant de 0,04 pg/ml à 5 pg/mL.
lo Les
tubes ont alors été incubés sous agitation à 37 C. La DO des tubes a été
prise chaque jour pendant 10 jours en lecture à travers le tube. La CMI
correspond à la concentration minimale en éthionamide permettant d'inhiber
la pousse bactérienne et donc pour laquelle la DO reste inchangée.
d) Effet potentialisateur des composés de l'invention sur M.
, 15 tuberculosis H37Rv
L'effet potentialisateur de l'éthionamide de certains composés
de l'invention a été évalué en utilisant :
- soit la méthode de détection RIA en milieu liquide sur un
automate Bactec 460 en milieu 12 B ou
20 - soit
la méthode de détection fluorométrique en milieu liquide
sur automate Bactec MGIT 960.
i) Méthode de détection RIA sur Bactec 460.
Le système Bactec (Becton Dickinson) est basé sur une
méthode de respirométrie radiométrique. Elle consiste à apprécier la
25 croissance des mycobactéries en mesurant la quantité de 14CO2 libérée par
les mycobactéries au cours de leur croissance dans un milieu de culture
contenant de l'acide palmitique marqué au 14C comme seule source de
carbone. L'appareil permet de mesurer la quantité de 14CO2 dans
l'atmosphère gazeuse du flacon et de l'exprimer selon une graduation appelée
30 GI (Growth Index) allant de 0 (absence de 14CO2) à 999 correspondant à la
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quantité maximale de croissance décelable par l'automate.
La souche de référence M. tuberculosis H37Rv a été
entretenue sur milieu Jensen. Une suspension en eau distillée stérile a servi
à
injecter du milieu 12B, et incubée en Bactec 460 jusqu'à obtention d'un GI =
500. Une dilution au centième a été réalisée et 100 pl ont été injectés dans
les
flacons Bactec 12B. Lorsque le flacon a atteint un indice de croissance
supérieur à 300, on a ajouté les composés de l'invention à une concentration
finale de 25 ou 100 mM face à une gamme de concentration d'éthionamide
allant de 6 à 0,06 mM. Une série témoin ne contenant que de l'éthionamide
lo seule, ou que les composés de l'invention seuls a été effectuée. Les
flacons
ont été incubés à 37 C et une lecture respirométrique a été effectuée une fois
par jour à partir de J+1 jusqu'à J+9.
Les mesures des valeurs de GI ont été utilisées pour
déterminer l'effet potentialisateur des composés selon l'invention. Seule la
valeur de concentration maximale des composés de l'invention (25 ou 100
pM) n'affectant pas la valeur de GI en absence d'ETH a été considérée pour
déterminer l'effet potentialisateur. La potentialisation est reconnue si la
concentration minimale inhibitrice de l'ETH est diminuée d'au moins 2 fois par
la présence d'un composé de l'invention, et si ce dernier n'a aucun effet seul
sur la croissance à la même concentration.
ii) Méthode de détection fluorométrique en milieu liquide sur
automate Bactec MGIT 960.
Cette méthode utilise un sel de ruthénium, substance qui
émet une fluorescence d'autant plus vive que la pression partielle d'oxygène
est faible. Le métabolisme des mycobactéries provoque une déplétion en
oxygène et entraîne l'apparition d'une fluorescence dont l'intensité est
proportionnelle au niveau de réduction du milieu.
La souche de mycobactéries M. tuberculosis H37Rv a été
préparée comme précédemment décrit et inoculée dans des tubes MGIT. Une
gamme de concentration d'éthionamide allant de 6 à 0,06 mM a été ajoutée
dans une série de tubes contenant les composés de l'invention à tester (soit
25 soit 100 pM) et dans une série ne contenant aucun composé. Le contrôle
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positif ne comprenait que les mycobactéries inoculées dans le milieu. Les
lectures de fluorescence ont été effectuées quotidiennement jusqu'à
maximum 9 jours.
Les mesures des valeurs de fluorescence ont été utilisées
pour déterminer l'effet potentialisateur des composés selon l'invention. Seule
la valeur de concentration maximale des composés de l'invention (25 ou 100
pM) n'affectant pas la valeur de fluorescence en absence d'ETH a été
considérée pour déterminer l'effet potentialisateur. La potentialisation est
reconnue si la concentration minimale inhibitrice de l'ETH est diminuée d'au
pa moins 2 fois par la présence d'un composé de l'invention, et si ce
dernier n'a
aucun effet seul sur la croissance à la même concentration.
e) Mesure de la solubilité des composés de l'invention
40 pl d'une solution contenant un composé de l'invention à
une concentration de 10 mM dans le DMSO ont été dilués dans 1,960 ml de
méthanol, 40 autres pl ont été dilués dans 1,960 ml d'une solution PBS
contenant 675 mM de NaCI, 13,5 mM de KCI, 50 mM de Na2HPO4, 2H20, 10
mM KH2PO4 à un pH de 7,4. Les deux solutions ont été agitées pendant 24 h
à température ambiante, puis centrifugées pendant 5 min et filtrées sur
filtres
de 0.45 pm. 20 pl de chaque solution ont ensuite été dilués dans 180 pl de
méthanol et analysés en chromatographie liquide couplée à de la
spectrométrie de masse (LCM). La solubilité a été déterminée par le ratio des
aires sous la courbe du signal de masse du composé de l'invention selon
l'équation suivante :
AirepBs
solubilité = ________________________________
Aireméthanol
2) Résultats
Les résultats obtenus en ce qui concerne l'inhibition de
l'interaction de EthR avec sa séquence cible d'ADN, d'IC50, de la CMIETH et de
l'effet potentialisateur des composés de l'invention sur l'activité de
l'éthionamide sont regroupés dans le Tableau I ci-après :
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TABLEAU 1
Composé n Inhibition % IC50
(pM) CMIETH (pM) Potentialisation A
1-1 33 1.54 0.24 2500
3 14 ND 1.20 500
4 15 ND 1.20 500
15 ND ND ND
12 19 ND 1.20 ND
94 1.56 ND ND
16 15' 38.0b 1.20 500
19 15 ND ND ND
53 1 0.24 2500
21 20 ND 1.2 500
22 28 3.33 0.24 2500
70 0.91 1.2 500
27 96 1.57 1.2 500
33 71 1.12 0.24 2500
34 48 ND ND ND
52 1.49 0.24 2500
36 78 1 1.2 500
37 76 3.49 ND ND
59 ND ND ND
41 45 ND 0.24 ND
43 93 0.52 0.24 2500
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TABLEAU 1 (suite)
Composé n Inhibition A
IC50 (pM) CM1ETH (pM) Potentialisation 'Vo
44 96 0.95 ND ND
45 75 1.5 0.24 2500
46 100a, 52G 1.79 1.20 500
47 100a, 28G 15.2 ND ND
48 56 1.14 ND ND
49 86 1.34 ND ND
50 96 0.44 ND ND
51 13 ND ND ND
52 61 ND ND ND
53 34 ND ND ND
54 5 ND ND ND
55 100 0.908 1.20 500
56 100 0.944 0.24 2500
57 46 ND ND ND
58 34 ND ND ND
59 77 0.39 ND ND
a: conditions du test ADN: 20 RU, EthR : 200 nM, composé : 25 pM.
C: conditions du test ADN : 20 RU, EthR : 350 nM
C: conditions du test ADN: 20 RU, EthR : 200nM, composé : 1 pM. Dans ces
conditions le
composé de référence (1-1) présentait un pourcentage d'inhibition égal à 45%.
L'effet potentialisateur de l'éthionamide du composé (1-1)
évalué selon la méthode de détection RIA en milieu liquide sur automate
Bactec 460 en milieu 12 B est présenté sur la figure 2 annexée sur laquelle
l'indice de croissance (unités arbitraires) est fonction de la durée en jours.
La
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légende de cette figure est la suivante :
- trait discontinu, disques pleins : composé (1-1) seul 25 pM;
- trait continu, triangles vides : ETH 0,5 pg/ml ;
- trait discontinu, triangles pleins : ETH 0,1 pg/ml + composé
(1-1) 25 pM;
- trait continu, disques pleins : ETH 1 pg/ml ;
- trait continu, carrés pleins : ETH 0,25 pg/ml ;
- trait continu, triangles pleins : témoin négatif sans aucun
composé chimique.
o Les résultats présentés sur cette figure indiquent que la CM!
de l'ETH dans ces conditions expérimentales est de 1 pg/ml (6 pM) (courbe
avec les carrés pleins). Le même effet d'inhibition de croissance est obtenu
en
mettant en présence 0,1 pg/ml (0,6 pM) d'ETH et 25 pM de composé (1-1).
L'effet potentialisateur du composé (1-1) de l'invention est donc au moins
égal
à un facteur 10.
L'activité des composés 33 et 43 de l'invention a également
été évaluée in vitro à 25 pM sur l'appareillage Bactec 960
N-0 N-0
CrNeN-C-V
S
0 0
Composé 33 Composé 43
Les composés 33 et 43 ont été testés pour leur capacité à
potentialiser l'éthionamide (ETH) avec l'appareillage Bactec MGIT 960, selon
le mode opératoire décrit ci-dessus.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau II ci-
après :
TABLEAU II
Tube Souche [ETI-11 ( g/mL) Ligand 25 iit1V1 J+0 3+1 J+5 J+5
J+6 J+7 J+7 J+8 Etat
Al 1% 0 0 0 0 0 0 0
78 151 400 C 0
n.)
A2 1% solvant 0 0 0 0 0 0
110 199 400 R o
o
oc
A3 1% 0 Composé 33 0 0 0 0 1
180 319 400 R ô
o
A4 100% solvant 0 0 0 400 400 400
400 400 400 R oc
c:
--,
A5 100% 0 Composé 33 0 0 400 400 400
400 400 400 R
B1 1% 0 0 0 0 0 0 0
149 262 400 C
B2 100% 2 0 0 0 0 0 0
0 0 0 S
B3 100% 1 0 0 0 0 0 0
0 0 0 S
B4 100% 0,5 0 0 0 0 0 0
6 16 23 S
Q
B5 100% 0,25 0 0 0 14 36 125
400 400 400 R
0
Cl 1% 0 0 0 0 0 0 0
194 329 400 C
in
C2 100% 0,25 Composé 33 0 0 0 0 0
0 0 0 S ul
0
1.)
C3 100% 0,1 Composé 33 0 0 0 0 0
0 0 0 S 1.)
0
C4 100% 0,05 Composé 33 0 0 0 0 0
0 0 0 S 0
OD
I
C5 100% 0,025 Composé 33 0 0 200 353 400
400 400 400 R H
IV
I
Dl 1% 0 0 0 0 0 0 0
42 96 400 C (....)
0
D2 1% 0 Composé 43 0 0 0 0 0
168 292 400 R
D3 100% 0 Composé 43 0 0 400 400 400
400 400 400 R
El 1% 0 0 0 0 0 0 0
80 150 400 C
E2 100% 0,25 Composé 43 0 0 0 0 0
0 0 0 S
so
E3 100% 0,1 Composé 43 0 0 0 0 0
0 0 0 s n
.3
E4 100% 0,05 Composé 43 0 0 0 0 0
0 0 0 S o="i
E5 100% 0,025 Composé 43 0 0 0 0 0
0 0 0 S eD
Légende : C ---- contrôle ; S = sensible (inhibition totale de la pousse
bactérienne) ; R = résistante (apparition de pousse bactérienne) --.1
o
o
--,
--,
oc
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
113
On peut constater que les mesures réalisées en présence des
composés 33 et 43 révèlent l'absence de propriétés d'inhibition de la
croissance bactérienne de ces composés à 25 pM (Tableau II : lignes A5 et
D3).
Ce tableau renseigne également sur la CMI de l'Ethionamide
utilisé comme seul inhibiteur de croissance (Lignes B1 à B5). Celle-ci est
égale à 1 pg/ml (6 pM) dans les conditions expérimentales. L'effet de
potentialisation de l'ETH par le composé 33 est illustré par les mesures
reprises en Cl à C5, qui indiquent qu'en présence du composé de l'invention
33, la CM! de l'ETH chute à 0,05 pg/ml (0.3pM), soit d'un facteur 20. En ce
qui
concerne le composé de l'invention 43, les lignes El à E5 révèlent que la CMI
de l'ETH en présence de ce composé est inférieure à 0,025 pg/mL (0.15 pM).
Le composé 43 de l'invention permet une potentialisation de l'activité de
l'éthionamide d'un facteur au moins égal à 40.
Les composés 20 et 22 ont montré une potentialisation de
l'activité de l'ETH d'un facteur d'environ 20 et 10 respectivement dans ce
même test.
Résultats de solubilité de certains composés de l'invention :
La solubilité de certains composés de l'invention testée dans
les conditions détaillées ci-dessus est reportée dans le Tableau III ci-après
:
TABLEAU III
Composé n Solubilité (pgImL)
1 9,5
5 9
12 71
17 55,5
20 63,5
22 60,4
28 61,5
CA 02656502 2008-12-30
WO 2008/003861
PCT/FR2007/001138
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TABLEAU III (Suite)
Composé n Solubilité (pg/mL)
31 67,1
33 63,5
43 26,9
44 16,3
46 53,7
48 0,86
50 2,9
51 271,73
54 38,7
